HER2 단백질 또는 유전자를 발현하는 진행성 고형 종양 환자 치료를 위한 두 가지 항암제 DS-8201a 및 AZD6738의 조합 테스트, DASH 시험

포함 기준:

• 용량 증량 단계: 유방암, 위암 또는 위식도암, 결장암, 자궁내막암, 침샘 종양 및 간담도 종양을 포함하되 이에 국한되지 않는 조직학적으로 확인된 진행성 고형 종양이 있어야 합니다.
• 용량 확장 단계: 조직학적으로 확인된 진행성/전이성 위식도암(코호트 A) 또는 대장암(코호트 B)이 있어야 합니다.
• 용량 확장 단계: 환자는 생검 가능한 병변이 있어야 하며 치료 생검에 대한 동의를 제공해야 합니다.
• 나이 >= 18세. 18세 미만의 환자에게 DS-8201a와 병용하여 AZD6738을 사용하는 경우 현재 사용할 수 있는 용량 또는 부작용 데이터가 없기 때문에 어린이는 이 연구에서 제외됩니다.

• 환자는 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 실험실에서 결정한 HER2 양성 또는 HER2 발현 종양이 있어야 합니다. 원칙적으로, HER2 면역조직화학(IHC) 스코어링 시스템의 경우 위/위식도 접합부(GEJ) 암에 사용되는 위암(TOGA) 기준에 대한 트라스투주맙이 사용됩니다(참고: 에스컬레이션 단계에서 포함된 유방암 환자의 경우, 유방암 기준)을 사용할 수 있습니다. HER2 상태의 특정 요구 사항은 다음과 같습니다.

  • IHC에 의해 국소적으로 HER2 발현(1-3+) 및 중추적으로 확인됨 또는
  • 중앙에서 테스트된 IHC에 의한 HER2 발현(1-3+) 또는
  • FISH(Fluorescence in situ hybridization) 또는 차세대 시퀀싱 기반 HER2 증폭
• 국소 진행성 또는 전이성 질환에 대해 최소 1회 이상의 전신 화학 요법을 받았어야 하며 이 요법에서 진행되었거나 이 요법에 내약성이 없었어야 합니다.
• 항-HER2 요법이 표준 치료인 종양의 경우, 환자는 적격한 경우 항-HER2 요법의 최소 1개 라인에서 진행했어야 합니다. DS8201a가 표준 치료로 승인된 환자의 경우 DS8201a를 사용한 사전 치료가 허용되지 않습니다.
• 절제 불가능한 진행성/전이성 질환이 있어야 함
• RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1에 따라 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 최소 1개의 측정 가능한 병변이 있어야 합니다. 측정 가능하지만 평가 가능한 질병이 없는 환자는 용량 증량 단계에 허용됩니다.
• 중앙 연구소에서 HER2 상태를 확인하는 데 사용할 수 있는 적절한 보관 종양 샘플을 제공할 의향과 능력이 있어야 합니다(등록을 위해 지역 테스트를 사용하는 경우). 그렇지 않으면 중앙에서 HER2 테스트를 위한 적절한 보관 종양 샘플을 제공할 의향과 능력이 있어야 합니다.
• ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(PS) 0-1이어야 합니다.
• 최소 3개월의 기대 수명이 있어야 합니다.
• 심초음파(ECHO) 또는 다중문 획득(MUGA) 스캔으로 등록(연구 약물 치료) 전 28일 이내에 좌심실 박출률(LVEF) >= 50%여야 합니다.
• 임신 테스트 결과 음성이어야 함(여성인 경우)

• 혈소판 >= 100,000/mcL(등록 전 14일 이내)

  • 선별 평가 전 1주일 이내에는 적혈구 또는 혈소판 수혈이 허용되지 않습니다.
• 헤모글로빈 >= 9.0g/dL(등록 전 14일 이내)

• 절대호중구수 >= 1,500/mcL(등록 전 14일 이내)

  • 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)의 투여는 스크리닝 평가 전 1주 이내에 허용되지 않습니다.
• 크레아티닌 청소율 > 45/mL/분(Cockcroft-Gault 방정식 사용)(등록 전 14일 이내)
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) = < 5 x 기관 정상 상한치(ULN)(등록 전 14일 이내)
• 총 빌리루빈 = 간 전이가 없는 경우 < 1.5 x ULN 또는 기준선에서 길버트 증후군 또는 간 전이가 있는 경우 < 3 x ULN(등록 전 14일 이내)
• 백혈구 >= 3,000/mcL(등록 전 14일 이내)
• 알부민 > 2.5g/dL(GEJ 환자만 해당)(등록 전 14일 이내)
• 국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 또는 활성화된 (a)PTT =< 1.5 x ULN(등록 전 14일 이내)
• 다음과 같이 정의되는 연구 치료 전에 적절한 치료 휴약 기간이 있어야 합니다: 대수술(>= 4주), 방사선 요법(>= 3주; 완화 방사선의 경우 >= 2주), 전신 요법(>= 3주; 연구 약물 사용의 경우 >= 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 것)

• 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 양성인 환자는 다음 자격 요건을 충족하는 경우 참여할 수 있습니다.

  • 항레트로바이러스 요법이 안정적이어야 하며 HIV 관점에서 건강해야 합니다.

  • 그들은 동일한 항레트로바이러스 요법에서 지난 6개월 동안 250 cells/mcL 이상의 CD4 수치를 가져야 하며 지난 2년 동안 CD4 수치가 200 cells/mcl 미만이 아니어야 합니다. 암 및/또는 화학 요법으로 인한 골수 억제

    • 지난 6개월 동안 화학 요법을 받은 환자의 경우, 동일한 화학 요법 중에 바이러스 부하가 감지되지 않는 한 화학 요법 중 CD4 수 < 250 cells/mcl이 허용됩니다.
  • 등록 후 7일 이내에 감지할 수 없는 바이러스 부하와 CD4 개수 >= 250 cells/mcL이어야 합니다.
  • 현재 기회 감염에 대한 예방적 치료를 받고 있지 않아야 하며 지난 6개월 이내에 기회 감염이 없어야 합니다. HIV 감염 환자는 12주마다 바이러스 수치와 CD4 수치를 모니터링해야 합니다.
• 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 환자의 경우, 필요한 경우 억제 요법으로 HBV 바이러스 부하를 감지할 수 없어야 합니다.
• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 환자는 치료를 받고 치료를 받아야 합니다. 현재 치료 중인 HCV 감염 환자의 경우, 검출할 수 없는 HCV 바이러스 부하가 있는 경우 자격이 있습니다.
• 임상적으로 비활성 뇌 전이가 있는 피험자가 포함될 수 있습니다. 더 이상 증상이 없고 코르티코스테로이드 또는 항경련제로 치료할 필요가 없는 치료된 뇌 전이를 가진 피험자가 방사선 요법의 급성 독성 효과에서 회복된 경우 연구에 포함될 수 있습니다. 전뇌 방사선 요법 종료와 연구 치료 사이에 최소 2주가 경과해야 합니다.
• 새로운 또는 진행성 뇌 전이(활성 뇌 전이) 또는 연수막 질환이 있는 환자는 담당 의사가 즉각적인 중추신경계(CNS) 특정 치료가 필요하지 않고 최소 4주(또는 예정된 평가) 동안 필요할 가능성이 없다고 판단하는 경우 자격이 있습니다. 첫 번째 치료 주기 후), 환자와 연구자가 임상 시험 참여를 선호하는 위험-이득 분석(토론)
• 자연경과 또는 치료가 연구 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 환자는 이 시험에 적합합니다.
• AZD6738뿐만 아니라 토포이소머라제 1 억제제에 접합된 HER2 항체는 최기형성이 있는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 가임 여성과 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 최소 7개월 동안(가임 여성 [WOCBP]에만 해당) 연구 약물의 마지막 투여 후. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안 및 연구 약물 투여 완료 후 6개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 기록된 난관 결찰술 또는 자궁절제술을 받은 폐경 전 여성으로 정의되는 가임 가능성이 없는 여성; 또는 12개월의 자발적인 무월경으로 정의되는 폐경 후(의심스러운 경우 동시 난포 자극 호르몬[FSH] > 40 mIU/mL 및 에스트라디올 < 40 pg/mL[< 147 pmol/L]이 있는 혈액 샘플이 확인됨)이 적합합니다. . 호르몬 대체 요법(HRT)을 받고 있고 폐경 상태가 의심스러운 여성은 연구 기간 동안 HRT를 계속하고자 하는 경우 가임 여성을 위해 설명된 피임 방법 중 하나를 사용해야 합니다. 그렇지 않으면 연구 등록 전에 폐경 후 상태를 확인할 수 있도록 HRT를 중단해야 합니다. 대부분의 HRT 형태의 경우 치료 중단과 채혈 사이에 최소 2-4주가 소요됩니다. 이 간격은 HRT의 유형과 복용량에 따라 다릅니다. 폐경 후 상태가 확인되면 피임 방법을 사용하지 않고 연구 기간 동안 HRT 사용을 재개할 수 있습니다.
• 남성 피험자는 스크리닝 시점부터 연구 기간 동안 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 6개월 동안 정자를 동결하거나 기증해서는 안 됩니다. 이 연구에 등록하기 전에 정자 보존을 고려해야 합니다.
• 여성 피험자는 스크리닝 시점부터 연구 치료 기간 동안 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 7개월 동안 난자를 기증하거나 자신의 사용을 위해 회수해서는 안 됩니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력. 법적 대리인(LAR) 및/또는 가족 구성원이 있는 의사 결정 능력(IDMC) 장애가 있는 참가자도 자격이 있습니다.

제외 기준:

• 스테로이드가 필요한 (비감염성) 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐질환(ILD)/폐렴의 병력이 있거나, 현재 ILD/폐렴이 있거나, 의심되는 ILD/폐렴이 스크리닝 시 영상으로 배제할 수 없는 환자. 전자 담배/vaping을 사용하는 환자도 제외됩니다.
• 등록(연구 치료) 전 6개월 이내에 심근경색의 병력이 있는 환자, 증후성 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 클래스 II에서 IV까지, > 470ms(여성) 또는 > 450ms로 교정된 QT 간격(QTcF) 연장 (수컷) Framingham의 공식으로 수정됨
• 척수 압박 또는 임상적으로 활성 중추신경계 전이가 있는 환자, 치료되지 않고 증상이 있는 것으로 정의되거나 관련 증상을 조절하기 위해 코르티코스테로이드 또는 항경련제 치료가 필요한 환자
• 적절하게 절제된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 제자리 질환 또는 기타 근치적으로 치료된 고형 종양을 제외하고 2년 이내에 다발성 원발성 악성 종양이 있는 환자
• 약물 또는 약물 제품의 비활성 성분에 대한 심각한 과민 반응의 병력이 있는 환자
• IV 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제를 필요로 하는 조절되지 않는 감염 환자
• 물질 남용 또는 피험자의 안전 위험을 증가시키거나 피험자의 참여 또는 임상 연구 평가를 방해하는 기타 의학적 상태가 있는 환자
• 연구자의 의견에 따라 독성의 위험을 증가시킬 수 있는 수반되는 의학적 상태가 있는 환자
• 탈모증을 제외하고 이전의 항암 요법으로 인한 부작용으로부터 회복되지 않은 환자(즉, 잔류 독성 등급이 >1임). 만성 2등급 독성이 있는 피험자는 연구 주임 조사관(PI)과 논의한 후 조사자의 재량에 따라 적합할 수 있습니다(예: 2등급 화학 유발 신경병증).
• ATR 억제제를 사용한 이전 치료
• 기저 폐질환(즉, 연구 등록 후 3개월 이내의 폐색전증, 중증 천식, 중증 만성 폐쇄성 폐질환[COPD], 폐 제한성 폐질환, 질병, 흉막 삼출액 등), 잠재적인 폐 침범이 있는 자가 면역, 결합 조직 또는 염증성 장애(예: 류마티스 관절염, 쇼그렌병, 유육종증 등) 또는 이전 폐절제술
• 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병 또는 골수이형성 증후군(MDS)/급성 골수성 백혈병(AML)을 시사하는 특징이 있는 환자
• 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자 및 연구 약물의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애가 있는 환자
• 알려진 강력한 CYP3A 억제제(예: 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클래리트로마이신, 리토나비르 또는 코비시스타트로 강화된 프로테아제 억제제, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르)의 병용. 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 2주입니다. 알려진 강력한 약물(예: 페노바르비탈, 엔잘루타마이드, 페니토인, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 카르바마제핀, 네비라핀 및 세인트 존스 워트)의 병용. 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 엔잘루타마이드 또는 페노바르비탈의 경우 5주, 기타 제제의 경우 3주입니다.
• 배액, 복막 션트 또는 무세포 농축 복수 재주입 요법(CART)이 필요한 흉수, 복수 또는 심낭 삼출이 있는 환자. (선별심사 전 2주 이내 배수 및 CART 불가)
• 이전에 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식(dUCBT)을 받은 환자
• 연구 시작 전 지난 120일 동안의 전혈 수혈(선별 평가 전 1주 이내가 아닌 한 지난 28일 이내에 포장된 적혈구 및 혈소판 수혈이 허용됨)
• 뇌 관류 문제의 위험이 있는 환자(예: 경동맥 협착증 또는 실신 전 또는 실신 에피소드의 병력, 일과성 허혈 발작(TIA)의 병력)
• 임상 개입이 필요한 조절되지 않는 고혈압(등급 2 이상)
• 상대 저혈압(< 90/60mmHg) 또는 > 20mmHg의 혈압 강하를 포함하여 임상적으로 관련된 기립성 저혈압이 있는 환자
• 첫 번째 투여 전 2주 이내에 어떤 이유로든 코르티코스테로이드(10 mg 이상의 프레드니손/일 또는 이와 동등한 용량)를 투여받은 환자
• 조절되지 않는 병발성 질환이 있는 환자
• 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황이 있는 환자
• 임산부는 DS-8201a가 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 토포이소머라제 1 억제제에 접합된 HER2 항체이기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 DS-8201a로 치료받은 후 이차적으로 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 산모가 DS-8201a로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 AZD6738에도 적용될 수 있습니다.
• 환자는 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸을 받을 수 없습니다. 이러한 약물을 투여받는 환자는 등록/무작위화 전 > 14일의 휴약 기간이 있어야 합니다.