测试两种抗癌药物 DS-8201a 和 AZD6738 的组合，用于治疗表达 HER2 蛋白或基因的晚期实体瘤患者，DASH 试验

纳入标准：

• 剂量递增阶段：必须有经组织学证实的晚期实体瘤，包括但不限于乳腺癌、胃癌或胃食管癌、结肠癌、子宫内膜癌、唾液腺肿瘤和肝胆肿瘤
• 剂量扩展阶段：必须患有经组织学证实的晚期/转移性胃食管癌（队列 A）或结直肠癌（队列 B）
• 剂量扩展阶段：患者必须有可活检的病灶并同意进行治疗活检
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于 AZD6738 与 DS-8201a 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外

• 患者必须患有由临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的实验室确定的 HER2 阳性或 HER2 表达肿瘤。 通常，对于用于胃/胃食管交界处 (GEJ) 癌症的 HER2 免疫组织化学 (IHC) 评分系统曲妥珠单抗胃癌 (TOGA) 标准将采用（注意：在升级阶段，对于包括的乳腺癌患者，乳腺癌可以使用标准）。 HER2状态的具体要求概述如下：

  • HER2 表达 (1-3+) 通过局部 IHC 并集中确认或
  • 通过 IHC 集中检测的 HER2 表达 (1-3+) 或
  • 基于荧光原位杂交 (FISH) 或下一代测序的 HER2 扩增
• 必须接受过至少一种针对局部晚期或转移性疾病的全身化疗，并且应该在该疗法上取得进展或对该疗法不耐受
• 对于抗 HER2 治疗是标准治疗的肿瘤，如果符合条件，患者必须在至少 1 线抗 HER2 治疗中取得进展。 对于 DS8201a 被批准为标准治疗的患者，不允许事先使用 DS8201a 进行治疗
• 必须患有不可切除的晚期/转移性疾病
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1，计算机断层扫描 (CT) 扫描必须至少有 1 个可测量的病变。 允许没有可测量但可评估疾病的患者进行剂量递增阶段
• 必须愿意并能够提供足够的存档肿瘤样本，以供中央实验室确认 HER2 状态（如果本地检测用于入组），否则必须愿意并能够提供足够的存档肿瘤样本，用于集中进行 HER2 检测
• 必须具有东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-1
• 必须有至少3个月的预期寿命
• 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描，必须在入组前 28 天内（研究药物治疗）左心室射血分数 (LVEF) >= 50%
• 妊娠试验必须呈阴性（如果是女性）

• 血小板 >= 100,000/mcL（入组前 14 天内）

  • 筛选评估前 1 周内不允许输注红细胞或血小板
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（入组前 14 天内）

• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（入组前 14 天内）

  • 筛选评估前 1 周内不允许使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)
• 肌酐清除率 > 45/mL/min（使用 Cockcroft-Gault 方程）（入组前 14 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 5 x 机构正常上限 (ULN)（入组前 14 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN 如果没有肝转移或 < 3 x ULN 伴有吉尔伯特综合征或基线肝转移（入组前 14 天内）
• 白细胞 >= 3,000/mcL（入组前 14 天内）
• 白蛋白 > 2.5 g/dL（仅限 GEJ 患者）（入组前 14 天内）
• 国际标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) 或活化 (a)PTT =< 1.5 x ULN（入组前 14 天内）
• 研究治疗前必须有足够的治疗清除期，定义为：大手术（>= 4 周）、放射治疗（>= 3 周；如果是姑息性放射 >= 2 周）、全身治疗（>= 3 周；在研究性药物使用 >= 2 周或 5 个半衰期，以较长者为准）

• 如果符合以下资格要求，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性的患者可以参加：

  • 他们的抗逆转录病毒治疗方案必须稳定，并且从 HIV 的角度来看他们必须是健康的

  • 他们在过去 6 个月内使用相同的抗逆转录病毒疗法时的 CD4 计数必须大于 250 个细胞/mcL，并且在过去 2 年中的 CD4 计数不得低于 200 个细胞/mcl，除非它被认为与以下疾病有关癌症和/或化疗引起的骨髓抑制

    • 对于在过去 6 个月内接受过化疗的患者，化疗期间 CD4 计数 < 250 个细胞/mcl 是允许的，只要在同一化疗期间检测不到病毒载量
  • 他们必须在注册后 7 天内检测不到病毒载量且 CD4 计数 >= 250 个细胞/mcL
  • 他们目前不得接受机会性感染的预防性治疗，并且在过去 6 个月内不得有机会性感染。 应每 12 周监测 HIV 感染者的病毒载量和 CD4 计数
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
• 可能包括临床上无活动性脑转移的受试者。 经治疗的脑转移不再有症状且不需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗的受试者如果已从放疗的急性毒性作用中恢复，则可以纳入研究。 全脑放射治疗结束与研究治疗之间必须至少间隔 2 周
• 如果主治医师确定不需要立即进行中枢神经系统 (CNS) 特异性治疗并且不太可能需要至少 4 周（或定期评估），则患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的患者符合条件在第一个治疗周期后），以及患者和研究者进行的风险收益分析（讨论）支持参与临床试验
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件
• 已知与拓扑异构酶 1 抑制剂结合的 HER2 抗体以及 AZD6738 具有致畸作用；因此，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和至少 7 个月（有生育能力的女性[WOCBP] 仅）在最后一剂研究药物之后。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及研究药物给药完成后 6 个月内使用充分的避孕措施
• 无生育能力的女性定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为自发性闭经 12 个月（在有疑问的情况下，血液样本同时促卵泡激素 [FSH] > 40 mIU/mL 和雌二醇 < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] 是确认的）是合格的. 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存在疑问的女性如果希望在研究期间继续接受激素替代疗法，则需要使用为有生育能力的女性概述的避孕方法之一。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法
• 男性受试者不得在筛选开始和整个研究期间，以及最后一次研究药物给药后至少 6 个月内冷冻或捐献精子。 在参加本研究之前应考虑保存精子
• 从筛选时间到整个研究治疗期间，以及最后一次研究药物给药后至少 7 个月，女性受试者不得捐赠或取回卵子供自己使用
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 的参与者也有资格

排除标准：

• 有（非感染性）间质性肺病（ILD）/肺炎病史且需要类固醇治疗、目前患有 ILD/肺炎，或筛查时无法通过影像学排除疑似 ILD/肺炎的患者。 使用电子烟/电子烟的患者也被排除在外
• 入组前 6 个月内有心肌梗死病史（研究治疗）、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II 级至 IV 级，校正 QT 间期 (QTcF) 延长至 > 470 ms（女性）或 > 450 ms （男性）由 Framingham 公式修正
• 脊髓受压或临床活动性中枢神经系统转移患者，定义为未经治疗且有症状，或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状
• 2 年内患有多种原发性恶性肿瘤的患者，除了充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、原位疾病治愈性治疗或其他治愈性实体瘤
• 对药品中的原料药或非活性成分有严重超敏反应史的患者
• 感染不受控制需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药的患者
• 患有药物滥用或任何其他医学状况的患者，这些疾病会增加受试者的安全风险或干扰受试者的参与或研究者认为的临床研究评估
• 研究者认为患有会增加毒性风险的伴随疾病的患者
• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性等级 > 1）而未从不良事件中恢复的患者，脱发除外。 具有慢性 2 级毒性的受试者在与研究主要研究者 (PI) 讨论后（例如，2 级化疗引起的神经病变）可能符合研究者的判断。
• 任何先前使用 ATR 抑制剂的治疗
• 因并发肺部疾病导致任何临床上明显的肺部损害的患者，包括但不限于任何潜在的肺部疾病（即研究登记后三个月内的肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病 [COPD]、限制性肺病病、胸腔积液等），以及任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎症性疾病（即类风湿性关节炎、干燥综合征、结节病等），或既往进行过全肺切除术
• 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 的特征的患者
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收
• 同时使用已知的强效 CYP3A 抑制剂（例如，伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂与利托那韦或考比司他、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）。 开始研究治疗之前所需的清除期为 2 周。 同时使用已知的强效药物（例如，苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）。 开始研究治疗前所需的清除期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周
• 胸腔积液、腹水或心包积液需要引流、腹腔分流术或无细胞浓缩腹水回输治疗（CART）的患者。 （筛选评估前 2 周内不允许进行引流和 CART）
• 既往接受过同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT) 的患者
• 进入研究前最后 120 天内的全血输注（浓缩红细胞和血小板输注在最后 28 天内是可以接受的，只要它们不在筛选评估前 1 周内）
• 有脑灌注问题风险的患者，例如，颈动脉狭窄或先兆晕厥或晕厥发作的病史，短暂性脑缺血发作 (TIA) 的病史
• 需要临床干预的不受控制的高血压（2 级或以上）
• 患有相对低血压 (< 90/60 mm Hg) 或临床相关直立性低血压的患者，包括血压下降 > 20 mm Hg
• 在首次给药前 2 周内因任何原因接受过皮质类固醇（剂量 > 10 mg 泼尼松/天或等效剂量）的患者
• 患有无法控制的并发疾病的患者
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 DS-8201a 是一种与拓扑异构酶 1 抑制剂偶联的 HER2 抗体，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 DS-8201a 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 DS-8201a 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于 AZD6738
• 患者不能接受氯喹或羟氯喹。 接受这些药物的患者在入组/随机分组前必须有 > 14 天的清除期