Kahden syöpälääkkeen, DS-8201a ja AZD6738, yhdistelmän testaus sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on pitkälle edennyt kiinteitä kasvaimia, jotka ilmentävät HER2-proteiinia tai -geeniä, DASH-tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• ANNOKSEN ESKALOINTIVAIHE: potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, mukaan lukien mutta ei rajoittuen rintasyöpään, maha- tai gastroesofageaaliseen syöpään, paksusuolensyöpään, kohdun limakalvosyöpään, sylkirauhaskasvaimiin ja maksa-sappikasvaimiin
• ANNOKSEN LAAJENTAMINEN: potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt/metastaattinen gastroesofageaalinen syöpä (kohortti A) tai paksusuolen syöpä (kohortti B)
• ANNOKSEN LAAJENTAMINEN: Potilailla on oltava biopsioitavissa oleva leesio ja heidän on annettava suostumus hoitobiopsiaan
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista AZD6738:n käytöstä yhdessä DS-8201a:n kanssa alle 18-vuotiailla potilailla, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.

• Potilailla tulee olla HER2-positiivisia tai HER2:ta ilmentäviä kasvaimia, jotka on määritetty Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidun laboratorion mukaan. Yleensä HER2-immunohistokemian (IHC) pisteytysjärjestelmässä käytetään mahasyövän trastutsumabia (TOGA) mahalaukun ja ruokatorven liitoskohdan (GEJ) syöpien kriteereitä (Huom: eskalaatiovaiheessa rintasyöpäpotilaille, jotka ovat mukana, rintasyöpä kriteerejä voidaan käyttää). HER2-statuksen erityisvaatimus on kuvattu alla:

  • HER2:n ilmentyminen (1-3+) IHC:llä paikallisesti ja vahvistettiin sentraalisesti TAI
  • HER2:n ilmentyminen (1-3+) IHC:llä testattu keskitetysti TAI
  • HER2-amplifikaatio perustuu fluoresenssiin situ -hybridisaatioon (FISH) tai seuraavan sukupolven sekvensointiin
• Hänen on täytynyt saada vähintään yksi systeeminen solunsalpaajahoito joko paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin vuoksi, ja hänen on joko täytynyt edetä tällä hoidolla tai olla sietämätön tälle hoidolle
• Kasvaimissa, joissa anti-HER2-hoito on tavanomaista hoitoa, potilaiden on oltava edenneet vähintään yhdellä anti-HER2-hoitolinjalla, jos se on kelvollinen. Potilaille, joille DS8201a on hyväksytty normaalihoitona, aiempi hoito DS8201a:lla ei ole sallittua.
• Sinulla on oltava ei-leikkauksellinen, pitkälle edennyt/metastaattinen sairaus
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio tietokonetomografiassa (CT) on oltava kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereitä (RECIST) kohden. 1.1. Potilaat, joilla ei ole mitattavissa olevaa, mutta arvioitavissa olevaa sairautta, ovat sallittuja annoksen korotusvaiheessa
• Hänen on oltava halukas ja kyettävä tarjoamaan riittävä arkistoitu kasvainnäyte HER2-statuksen vahvistamiseksi keskuslaboratoriossa (jos paikallista testausta käytetään ilmoittautumiseen), muuten hänen on oltava halukas ja kyettävä tarjoamaan riittävä arkistoitu kasvainnäyte HER2-testausta varten keskitetysti
• Täytyy olla Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0-1
• Elinajanodote on oltava vähintään 3 kuukautta
• Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) on oltava >= 50 % 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (tutkimuslääkehoitoa) joko sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniportaisella kuvalla (MUGA)
• Täytyy olla negatiivinen raskaustesti (jos nainen)

• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista)

  • Punasolujen tai verihiutaleiden siirtoja ei sallita 1 viikon aikana ennen seulontaarviointia
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl (14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista)

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL (14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista)

  • Granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) antaminen ei ole sallittua viikkoon ennen seulontaarviointia
• Kreatiniinipuhdistuma > 45/ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä) (14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 5 x normaalin yläraja (ULN) (14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN, jos ei maksametastaaseja tai < 3 x ULN Gilbertin oireyhtymän tai maksametastaasien kanssa lähtötilanteessa (14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista)
• Leukosyytit >= 3000/mcL (14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista)
• Albumiini > 2,5 g/dl (vain GEJ-potilaat) (14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja joko osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu (a) PTT = < 1,5 x ULN (14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista)
• Hänellä on oltava riittävä hoidon poistumisaika ennen tutkimushoitoa, joka määritellään: Suuri leikkaus (>= 4 viikkoa), sädehoito (>= 3 viikkoa; palliatiivisen säteilyn tapauksessa >= 2 viikkoa), systeeminen hoito (>= 3 viikkoa; tutkimuslääkkeen käyttö >= 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi)

• Potilaat, jotka ovat ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia, voivat osallistua, jos he täyttävät seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

  • Heidän on oltava vakaat antiretroviraalisella hoito-ohjelmallaan, ja heidän on oltava terveitä HIV:n näkökulmasta

  • Heidän CD4-määrän on oltava yli 250 solua/mcl viimeisten 6 kuukauden aikana samalla antiretroviraalisella hoito-ohjelmalla, eikä heidän CD4-määrän ole saanut olla alle 200 solua/mcl viimeisen 2 vuoden aikana, ellei sen katsota liittyvän Syövän JA/TAI KEMOTERAPIAN aiheuttama luuydinsuppressio

    • Potilaille, jotka ovat saaneet kemoterapiaa viimeisten 6 kuukauden aikana, CD4-määrä < 250 solua/mcl kemoterapian aikana on sallittu niin kauan kuin viruskuormia ei voitu havaita saman kemoterapian aikana.
  • Heillä on oltava havaitsematon viruskuorma ja CD4-määrä >= 250 solua/mcL 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta
  • He eivät saa tällä hetkellä saada ennaltaehkäisevää hoitoa opportunistiseen infektioon eikä heillä saa olla ollut opportunistista infektiota viimeisten 6 kuukauden aikana. HIV-tartunnan saaneita potilaita tulee seurata 12 viikon välein viruskuorman ja CD4-arvojen suhteen
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Koehenkilöt, joilla on kliinisesti inaktiivisia aivometastaaseja, voidaan ottaa mukaan. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan koehenkilöt, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, jotka eivät enää ole oireettomia ja jotka eivät tarvitse hoitoa kortikosteroideilla tai antikonvulsantteilla, jos he ovat toipuneet sädehoidon akuutista toksisesta vaikutuksesta. Kokoaivojen sädehoidon päättymisen ja tutkimushoidon välillä on oltava vähintään 2 viikkoa
• Potilaat, joilla on uusia tai eteneviä aivoetäpesäkkeitä (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostoon (CNS) spesifistä hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita vähintään neljään viikkoon (tai ajoitettuun arviointiin). ensimmäisen hoitojakson jälkeen), ja potilaan ja tutkijan riski-hyötyanalyysi (keskustelu) suosii osallistumista kliiniseen tutkimukseen
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• HER2-vasta-aineen, joka on konjugoitu topoisomeraasi 1:n estäjäaineisiin, sekä AZD6738:n tiedetään olevan teratogeeninen; Näin ollen hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 7 kuukauden ajan (hedelmällisessä iässä olevat naiset) [WOCBP]) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukautta tutkimuslääkkeen annon jälkeen
• Naiset, jotka eivät ole raskaana, määritellään premenopausaalisille naisille, joilla on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto; tai postmenopausaalinen, joka määritellään 12 kuukauden spontaani amenorrea (epäilyttävissä tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia [FSH] > 40 mIU/ml ja estradiolia < 40 pg/ml [< 147 pmol/l], on vahvistava). . Naisten, jotka saavat hormonikorvaushoitoa (HRT) ja joiden vaihdevuodet ovat epävarmoja, on käytettävä jotakin hedelmällisessä iässä oleville naisille kuvatuista ehkäisymenetelmistä, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana. Muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan vahvistaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Useimmissa hormonikorvaushoidon muodoissa hoidon lopettamisen ja veren oton välillä kuluu vähintään 2–4 viikkoa; tämä aikaväli riippuu hormonikorvaushoidon tyypistä ja annoksesta. Kun postmenopausaalinen tila on vahvistettu, he voivat jatkaa hormonikorvaushoidon käyttöä tutkimuksen aikana ilman ehkäisymenetelmää
• Mieskoehenkilöt eivät saa jäädyttää tai luovuttaa siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Siittiöiden säilyttämistä tulee harkita ennen osallistumista tähän tutkimukseen
• Naispuoliset koehenkilöt eivät saa luovuttaa tai hakea omaan käyttöönsä munasoluja seulonnan ja koko tutkimushoidon aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on ollut (ei-tarttuva) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus, joka vaati steroideja, joilla on tällä hetkellä ILD/keuhkokuume tai jos epäiltyä ILD:tä/keuhkotulehdusta ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa. Potilaat, jotka käyttävät sähkösavukkeita/höyrystystä, eivät myöskään sisälly
• Potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista (tutkimushoito), oireinen kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (New York Heart Associationin luokka II–IV, korjattu QT-ajan (QTcF) pidentyminen > 470 ms (naiset) tai > 450 ms (urokset) Framinghamin kaavalla korjattuna
• Potilaat, joilla on selkäytimen kompressio tai kliinisesti aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka määritellään hoitamattomiksi ja oireettoiksi tai jotka tarvitsevat kortikosteroidi- tai kouristuslääkkeitä oireiden hallintaan
• Potilaat, joilla on useita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia 2 vuoden sisällä, lukuun ottamatta asianmukaisesti leikattua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua in situ -sairautta tai muita parantavasti hoidettuja kiinteitä kasvaimia
• Potilaat, joilla on ollut vakavia yliherkkyysreaktioita joko lääkeaineille tai lääkevalmisteen inaktiivisille aineosille
• Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, joka vaatii IV-antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä
• Potilaat, joilla on päihteiden väärinkäyttö tai jokin muu lääketieteellinen sairaus, joka lisäisi tutkittavan turvallisuusriskiä tai häiritsee tutkittavan osallistumista tai kliinisen tutkimuksen arviointia tutkijan mielestä
• Potilaat, joilla on samanaikainen sairaus, joka tutkijan mielestä lisäisi toksisuuden riskiä
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvista haittatapahtumista (eli jäännöstoksisuusaste >1) lukuun ottamatta hiustenlähtöä. Koehenkilöt, joilla on krooninen asteen 2 toksisuus, voivat olla kelvollisia tutkijan harkinnan mukaan tutkimuksen päätutkijan (PI) kanssa keskusteltuaan (esim. asteen 2 kemo-indusoitu neuropatia).
• Mikä tahansa aikaisempi hoito ATR-estäjällä
• Potilaat, joilla on kliinisesti ilmeinen keuhkosairaus, joka johtuu toistuvista keuhkosairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (eli keuhkoembolia kolmen kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD], rajoittava keuhkosairaus sairaus, keuhkopussin effuusio jne.) ja kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet, joihin voi liittyä keuhkoja (esim. nivelreuma, Sjogrenin tauti, sarkoidoosi jne.) tai aiempi pneumonectomia
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai oireet, jotka viittaavat myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS)/akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML)
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa. Tunnettujen vahvojen aineiden (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla aineilla
• Potilaat, joilla on keuhkopussin effuusio, askites tai perikardiaalinen effuusio, joka vaatii vedenpoistoa, peritoneaalista shunttia tai solutonta ja konsentroitua askitesreinfuusiohoitoa (CART). (Tyhjennys ja CART eivät ole sallittuja 2 viikkoa ennen seulontaarviointia)
• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuydinsiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)
• Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä viimeisten 28 päivän aikana, kunhan ne eivät ole 1 viikon sisällä ennen seulontaarviointia)
• Potilaat, joilla on aivojen perfuusio-ongelmien riski, esim. kaulavaltimon ahtauma tai pre-synkopaaliset tai synkopaaliset jaksot, historialliset ohimenevät iskeemiset kohtaukset (TIA)
• Hallitsematon verenpainetauti (aste 2 tai korkeampi), joka vaatii kliinistä toimenpiteitä
• Potilaat, joilla on suhteellinen hypotensio (< 90/60 mmHg) tai kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku > 20 mmHg
• Potilaat, jotka ovat saaneet kortikosteroideja (annoksella > 10 mg prednisonia/vrk tai vastaava) mistä tahansa syystä 2 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Potilaat, joilla on psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska DS-8201a on HER2-vasta-aine, joka on konjugoitu topoisomeraasi 1:n estäjäaineeseen, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin DS-8201a:lla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan DS-8201a:lla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös AZD6738:aa
• Potilaat eivät voi saada klorokiinia tai hydroksiklorokiinia. Näitä lääkkeitä saavilla potilailla tulee olla yli 14 päivän poistumisjakso ennen rekisteröintiä/satunnaistamista