Testar kombinationen av två anticancerläkemedel, DS-8201a och AZD6738, för behandling av patienter med avancerade solida tumörer som uttrycker HER2-proteinet eller genen, DASH-försöket

Inklusionskriterier:

• DOSEKALATIONSFAS: Måste ha histologiskt bekräftad avancerad solid tumör inklusive men inte begränsat till bröstcancer, mag- eller gastroesofageal cancer, tjocktarmscancer, endometriecancer, spottkörteltumörer och hepatobiliära tumörer
• DOSEXPANSIONSFAS: Måste ha histologiskt bekräftad avancerad/metastaserande gastroesofageal cancer (kohort A) eller kolorektal cancer (kohort B)
• DOSEXPANSIONSFAS: Patienter måste ha en biopsierbar lesion och ge samtycke till behandlingsbiopsi
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av AZD6738 i kombination med DS-8201a hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie

• Patienter måste ha HER2-positiva eller HER2-uttryckande tumörer fastställda av ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierat laboratorium. Som regel, för HER2 immunhistokemi (IHC) poängsystem kommer trastuzumab för gastrisk cancer (TOGA) kriterier som används för gastrisk/gastroesofageal junction (GEJ) cancer att användas (Obs: i upptrappningsfasen, för bröstcancerpatienter som ingår, bröstcancer kriterier kan användas). Specifika krav på HER2-status beskrivs nedan:

  • HER2-uttryck (1-3+) av IHC lokalt och bekräftat centralt ELLER
  • HER2-uttryck (1-3+) av IHC testat centralt ELLER
  • HER2-amplifiering baserad på fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller nästa generations sekvensering
• Måste ha fått minst en linje av systemisk kemoterapi för antingen lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom och bör antingen ha utvecklats med denna terapi eller varit intolerant mot denna terapi
• För tumörer där anti-HER2-terapi är standardvård, måste patienterna ha utvecklats på minst en linje av anti-HER2-behandling om de är berättigade. För patienter där DS8201a är godkänd som standardvård är tidigare behandling med DS8201a inte tillåten
• Måste ha opererbar, avancerad/metastaserande sjukdom
• Måste ha minst 1 mätbar lesion på datortomografi (CT) per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1. Patient utan mätbar men evaluerbar sjukdom tillåts för dosökningsfas
• Måste vara villig och kunna tillhandahålla ett adekvat arkivtumörprov tillgängligt för att bekräfta HER2-status av Central Laboratory (om lokal testning används för inskrivning), annars måste vara villig och kunna tillhandahålla ett adekvat arkivtumörprov för HER2-testning centralt
• Måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-1
• Måste ha en förväntad livslängd på minst 3 månader
• Måste ha vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % inom 28 dagar före inskrivning (studieläkemedelsbehandling) genom antingen ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning
• Måste ha ett negativt graviditetstest (om kvinna)

• Trombocyter >= 100 000/mcL (inom 14 dagar före registrering)

  • Inga transfusioner med röda blodkroppar eller blodplättar är tillåtna inom 1 vecka före screeningbedömning
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (inom 14 dagar före inskrivning)

• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL (inom 14 dagar före inskrivning)

  • Ingen administrering av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) är tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning
• Kreatininclearance > 45/ml/min (med Cockcroft-Gault-ekvationen) (inom 14 dagar före registrering)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (inom 14 dagar före inskrivning)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN om inga levermetastaser eller < 3 x ULN med Gilberts syndrom eller levermetastaser vid baslinjen (inom 14 dagar före inskrivning)
• Leukocyter >= 3 000/mcL (inom 14 dagar före registrering)
• Albumin > 2,5 g/dL (endast GEJ-patienter) (inom 14 dagar före inskrivning)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och antingen partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad (a)PTT =< 1,5 x ULN (inom 14 dagar före inskrivning)
• Måste ha en adekvat behandlingsperiod innan studiebehandlingen, definierad som: större operation (>= 4 veckor), strålbehandling (>= 3 veckor; vid palliativ strålning >= 2 veckor), systemisk terapi (>= 3 veckor; i vid försöksmissbruk >= 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längst)

• Patienter som är positiva med humant immunbristvirus (HIV) kan delta OM de uppfyller följande behörighetskrav:

  • De måste vara stabila på sin antiretrovirala regim, och de måste vara friska ur ett hiv-perspektiv

  • De måste ha ett CD4-antal på mer än 250 celler/mcl under de senaste 6 månaderna på samma antiretrovirala regim och får inte ha haft ett CD4-antal < 200 celler/mcl under de senaste 2 åren, såvida det inte ansågs relaterat till DEN CANCER- OCH/ELLER KEMOTERAPI-inducerade benmärgsdämpningen

    • För patienter som har fått kemoterapi under de senaste 6 månaderna är ett CD4-antal < 250 celler/mcl under kemoterapi tillåtet så länge som virusmängder inte kunde upptäckas under samma kemoterapi
  • De måste ha en odetekterbar virusmängd och ett CD4-antal >= 250 celler/mcL inom 7 dagar efter registreringen
  • De får inte för närvarande få profylaktisk behandling för en opportunistisk infektion och får inte ha haft en opportunistisk infektion under de senaste 6 månaderna. HIV-infekterade patienter bör övervakas var 12:e vecka för virusmängd och CD4-tal
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienter med kliniskt inaktiva hjärnmetastaser kan inkluderas. Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser som inte längre är symtomatiska och som inte behöver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel kan inkluderas i studien om de har återhämtat sig från den akuta toxiska effekten av strålbehandling. Minst 2 veckor måste ha förflutit mellan slutet av strålbehandlingen från hela hjärnan och studiebehandlingen
• Patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar behandling av centrala nervsystemet (CNS) inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under minst 4 veckor (eller planerad bedömning efter den första behandlingscykeln), och en risk-nytta-analys (diskussion) av patienten och utredaren gynnar deltagande i den kliniska prövningen
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna studie
• HER2-antikropp konjugerad till ett topoisomeras 1-hämmare samt AZD6738 är kända för att vara teratogena; Kvinnor i fertil ålder och män måste därför komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 7 månader (kvinnor i fertil ålder) [WOCBP] endast) efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av studieläkemedlet
• Kvinnor av icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré (i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon [FSH] > 40 mIU/mL och estradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] bekräftande) . Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de preventivmetoder som beskrivs för kvinnor i fertil ålder om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod
• Manliga försökspersoner får inte frysa eller donera spermier från och med screening och under hela studieperioden och minst 6 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. Bevarande av spermier bör övervägas innan inskrivningen i denna studie
• Kvinnliga försökspersoner får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för screening och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter med en historia av (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit, eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening. Patienter som använder e-cigaretter/vaping är också uteslutna
• Patienter med en anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning (studiebehandling), symptomatisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass II till IV, korrigerat QT-intervall (QTcF) förlängning till > 470 ms (kvinnor) eller > 450 ms (hanar) som korrigerats av Framinghams formel
• Patienter med ryggmärgskompression eller kliniskt aktiva metastaser i centrala nervsystemet, definierade som obehandlade och symtomatiska, eller som kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom
• Patienter med multipla primära maligniteter inom 2 år, förutom adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ-sjukdom eller andra kurativt behandlade solida tumörer
• Patienter med en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot antingen läkemedelssubstanserna eller inaktiva ingredienser i läkemedlet
• Patienter med en okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel
• Patienter med missbruk eller andra medicinska tillstånd som skulle öka säkerhetsrisken för försökspersonen eller störa försökspersonens deltagande eller utvärdering av den kliniska studien enligt utredarens åsikt
• Patienter med ett samtidigt medicinskt tillstånd som skulle öka risken för toxicitet enligt utredarens uppfattning
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet grad >1) med undantag för alopeci. Försökspersoner med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens gottfinnande efter diskussion med studiens huvudutredare (PI) (t.ex. grad 2 kemo-inducerad neuropati).
• All tidigare behandling med en ATR-hämmare
• Patienter med alla kliniskt uppenbara lungkomprometter orsakade av interkurrenta lungsjukdomar, inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (d.v.s. lungemboli inom tre månader efter inskrivningen av studien, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL], restriktiv lungsjukdom sjukdom, pleurautgjutning, etc.), och alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar med potentiell lungpåverkan (d.v.s. reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos, etc.), eller tidigare pneumonektomi
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML)
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare boostade med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandling påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel
• Patienter med pleurautgjutning, ascites eller perikardiell utgjutning som kräver dränering, peritoneal shunt eller cellfri och koncentrerad ascites reinfusionsterapi (CART). (Dränage och CART är inte tillåtna inom 2 veckor före screeningbedömning)
• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (transfusioner av packade röda blodkroppar och blodplättar är acceptabla under de senaste 28 dagarna så länge de inte sker inom 1 vecka före screeningbedömningen)
• Patienter med risk för hjärnperfusionsproblem, t.ex. sjukdomshistoria av karotisstenos eller pre-synkopala eller synkopala episoder, historia av övergående ischemiska attacker (TIA)
• Okontrollerad hypertoni (grad 2 eller högre) som kräver klinisk intervention
• Patienter med relativ hypotoni (< 90/60 mm Hg) eller kliniskt relevant ortostatisk hypotoni, inklusive ett blodtrycksfall på > 20 mm Hg
• Patienter som har fått kortikosteroider (i en dos > 10 mg prednison/dag eller motsvarande) av någon anledning inom 2 veckor före första dosen
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom DS-8201a är en HER2-antikropp konjugerad till en topoisomeras 1-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med DS-8201a, bör amningen avbrytas om modern behandlas med DS-8201a. Dessa potentiella risker kan även gälla AZD6738
• Patienter kan inte få klorokin eller hydroxiklorokin. Patienter som får dessa läkemedel måste ha en tvättperiod på > 14 dagar före inskrivning/randomisering