Testando a combinação de duas drogas anticancerígenas, DS-8201a e AZD6738, para o tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados que expressam a proteína ou gene HER2, The DASH Trial

Critério de inclusão:

• FASE DE ESCALADA DE DOSE: Deve ter tumor sólido avançado histologicamente confirmado, incluindo, entre outros, câncer de mama, câncer gástrico ou gastroesofágico, câncer de cólon, câncer de endométrio, tumores de glândula salivar e tumores hepatobiliares
• FASE DE EXPANSÃO DE DOSE: Deve ter câncer gastroesofágico avançado/metastático confirmado histologicamente (coorte A) ou câncer colorretal (coorte B)
• FASE DE EXPANSÃO DE DOSE: Os pacientes devem ter uma lesão passível de biópsia e fornecer consentimento para a biópsia do tratamento
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de AZD6738 em combinação com DS-8201a em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo

• Os pacientes devem ter tumores HER2 positivos ou que expressam HER2 determinados por um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Como regra, para o sistema de pontuação de imuno-histoquímica (IHC) HER2 trastuzumabe para câncer gástrico (TOGA) serão empregados critérios usados ​​para cânceres da junção gástrica/gastroesofágica (GEJ) (Nota: na fase de escalonamento, para pacientes com câncer de mama incluídos, câncer de mama critérios podem ser usados). O requisito específico do status HER2 é descrito abaixo:

  • Expressão de HER2 (1-3+) por IHC localmente e confirmada centralmente OU
  • Expressão de HER2 (1-3+) por IHC testada centralmente OU
  • Amplificação de HER2 baseada em hibridização in situ fluorescente (FISH) ou sequenciamento de próxima geração
• Deve ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica para doença localmente avançada ou metastática e deve ter progredido com esta terapia ou ser intolerante a esta terapia
• Para tumores em que a terapia anti-HER2 é o tratamento padrão, os pacientes devem ter progredido em pelo menos 1 linha de terapia anti-HER2, se elegíveis. Para pacientes nos quais o DS8201a é aprovado como tratamento padrão, o tratamento anterior com DS8201a não é permitido
• Deve ter doença irressecável, avançada/metastática
• Deve ter pelo menos 1 lesão mensurável na tomografia computadorizada (TC) por Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Paciente sem doença mensurável, mas avaliável, é permitido para fase de escalonamento de dose
• Deve estar disposto e capaz de fornecer uma amostra de tumor de arquivo adequada disponível para confirmar o status de HER2 pelo Laboratório Central (se o teste local for usado para inscrição), caso contrário, deve estar disposto e capaz de fornecer uma amostra de tumor de arquivo adequada para teste de HER2 centralmente
• Deve ter status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Deve ter expectativa de vida de pelo menos 3 meses
• Deve ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 50% dentro de 28 dias antes da inscrição (tratamento medicamentoso do estudo) por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA)
• Deve ter um teste de gravidez negativo (se mulher)

• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 14 dias antes da inscrição)

  • Nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (dentro de 14 dias antes da inscrição)

• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 14 dias antes da inscrição)

  • Nenhuma administração de fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
• Depuração de creatinina > 45/mL/min (usando a equação de Cockcroft-Gault) (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 5 x limite superior normal institucional (LSN) (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN se não houver metástases hepáticas ou < 3 x LSN com síndrome de Gilbert ou metástases hepáticas no início do estudo (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Leucócitos >= 3.000/mcL (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Albumina > 2,5 g/dL (somente pacientes com GEJ) (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou (a)PTT ativado =< 1,5 x LSN (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Deve ter um período adequado de eliminação do tratamento antes do tratamento do estudo, definido como: cirurgia de grande porte (>= 4 semanas), radioterapia (>= 3 semanas; em caso de radiação paliativa >= 2 semanas), terapia sistêmica (>= 3 semanas; em caso de uso de drogas em investigação >= 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo)

• Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral e devem ser saudáveis ​​do ponto de vista do HIV

  • Eles devem ter uma contagem de CD4 superior a 250 células/mcl nos últimos 6 meses neste mesmo regime anti-retroviral e não devem ter tido uma contagem de CD4 < 200 células/mcl nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado a A supressão da medula óssea induzida por CÂNCER E/OU QUIMIOTERAPIA

    • Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 < 250 células/mcl durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia
  • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 >= 250 células/mcL dentro de 7 dias após a inscrição
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses. Pacientes infectados pelo HIV devem ser monitorados a cada 12 semanas para carga viral e contagem de CD4
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Indivíduos com metástases cerebrais clinicamente inativas podem ser incluídos. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não requerem tratamento com corticosteróides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Um mínimo de 2 semanas deve ter decorrido entre o fim da radioterapia cerebral total e o tratamento do estudo
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do sistema nervoso central (SNC) não é necessário e é improvável que seja necessário por pelo menos 4 semanas (ou avaliação agendada após o primeiro ciclo de tratamento) e uma análise risco-benefício (discussão) pelo paciente e o investigador favorece a participação no ensaio clínico
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• O anticorpo HER2 conjugado com agentes inibidores da topoisomerase 1, bem como AZD6738, são conhecidos por serem teratogênicos; assim, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 7 meses (mulheres com potencial para engravidar [WOCBP] apenas) após a última dose do medicamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo
• Mulheres sem potencial para engravidar definidas como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo-estimulante [FSH] simultâneo > 40 mIU/mL e estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] é elegível) . Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos descritos para mulheres com potencial para engravidar se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu estado pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo
• Indivíduos do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo e pelo menos 6 meses após a administração final do medicamento do estudo. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo
• Indivíduos do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/pneumonite que exigiu esteróides, têm DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem. Pacientes que usam cigarros eletrônicos/vaping também são excluídos
• Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inclusão (tratamento do estudo), insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe II a IV da New York Heart Association, prolongamento do intervalo QT corrigido (QTcF) para > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (machos) conforme corrigido pela fórmula de Framingham
• Pacientes com compressão da medula espinhal ou metástases do sistema nervoso central clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados
• Pacientes com múltiplas malignidades primárias em 2 anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente
• Pacientes com histórico de reações graves de hipersensibilidade às substâncias medicamentosas ou aos ingredientes inativos do medicamento
• Pacientes com infecção não controlada que requerem antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos
• Pacientes com abuso de substâncias ou quaisquer outras condições médicas que possam aumentar o risco de segurança para o sujeito ou interferir na participação do sujeito ou na avaliação do estudo clínico na opinião do investigador
• Pacientes com uma condição médica concomitante que aumentaria o risco de toxicidade na opinião do investigador
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, têm toxicidade residual grau > 1), com exceção de alopecia. Indivíduos com toxicidades crônicas de grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador após discussão com o investigador principal do estudo (PI) (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de grau 2).
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de ATR
• Pacientes com qualquer comprometimento pulmonar clinicamente aparente resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de três meses da inclusão no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave [DPOC], doença, derrame pleural, etc.), e quaisquer doenças autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórias com potencial envolvimento pulmonar (ou seja, artrite reumatóide, Sjögren, sarcoidose, etc.), ou pneumonectomia prévia
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA)
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
• Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas. Uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
• Pacientes com derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requerem drenagem, derivação peritoneal ou terapia de reinfusão de ascite concentrada e livre de células (CART). (Drenagem e CART não são permitidos dentro de 2 semanas antes da avaliação de triagem)
• Pacientes com transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis ​​nos últimos 28 dias, desde que não tenham ocorrido 1 semana antes da avaliação de triagem)
• Pacientes com risco de problemas de perfusão cerebral, por exemplo, histórico médico de estenose carotídea ou episódios pré-sincopais ou sincopais, histórico de ataques isquêmicos transitórios (AITs)
• Hipertensão não controlada (grau 2 ou superior) que requer intervenção clínica
• Pacientes com hipotensão relativa (< 90/60 mm Hg) ou hipotensão ortostática clinicamente relevante, incluindo queda da pressão arterial > 20 mm Hg
• Pacientes que receberam corticosteroides (em uma dose > 10 mg de prednisona/dia ou equivalente) por qualquer motivo nas 2 semanas anteriores à primeira dose
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o DS-8201a é um anticorpo HER2 conjugado a um agente inibidor da topoisomerase 1 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com DS-8201a, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com DS-8201a. Esses riscos potenciais também podem se aplicar ao AZD6738
• Os pacientes não podem receber cloroquina ou hidroxicloroquina. Os pacientes que recebem esses medicamentos devem ter um período de washout > 14 dias antes da inscrição/randomização