Тестирование комбинации двух противораковых препаратов, DS-8201a и AZD6738, для лечения пациентов с запущенными солидными опухолями, экспрессирующими белок или ген HER2, исследование DASH

Критерии включения:

• ФАЗА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Должна быть гистологически подтвержденная распространенная солидная опухоль, включая, помимо прочего, рак молочной железы, рак желудка или желудочно-пищеводного тракта, рак толстой кишки, рак эндометрия, опухоли слюнных желез и гепатобилиарные опухоли.
• ФАЗА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Должен иметься гистологически подтвержденный прогрессирующий/метастатический рак желудочно-пищеводного тракта (группа А) или колоректальный рак (группа В).
• ФАЗА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Пациенты должны иметь биопсийное поражение и дать согласие на биопсию для лечения.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании AZD6738 в сочетании с DS-8201a у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.

• Пациенты должны иметь HER2-положительные или HER2-экспрессирующие опухоли, определенные лабораторией, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA). Как правило, для системы оценки иммуногистохимии (IHC) HER2 будут использоваться критерии трастузумаба для рака желудка (TOGA), используемые для рака желудка/желудочно-пищеводного соединения (GEJ) (Примечание: в фазе эскалации для включенных пациентов с раком молочной железы рак молочной железы можно использовать критерии). Конкретные требования статуса HER2 изложены ниже:

  • Экспрессия HER2 (1-3+) с помощью IHC локально и подтверждена централизованно ИЛИ
  • Экспрессия HER2 (1-3+) при централизованном тестировании IHC ИЛИ
  • Амплификация HER2 на основе флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или секвенирования следующего поколения
• Должен пройти как минимум одну линию системной химиотерапии по поводу местно-распространенного или метастатического заболевания и должен либо прогрессировать на этой терапии, либо иметь непереносимость этой терапии.
• При опухолях, для которых анти-HER2-терапия является стандартом лечения, пациенты должны прогрессировать по крайней мере на 1 линии анти-HER2-терапии, если это соответствует критериям. Для пациентов, для которых DS8201a одобрен в качестве стандарта лечения, предварительное лечение DS8201a не допускается.
• Должно быть неоперабельное, прогрессирующее/метастатическое заболевание
• Должен иметь как минимум 1 поддающееся измерению поражение при компьютерной томографии (КТ) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Пациенты без измеримого, но поддающегося оценке заболевания допускаются к фазе повышения дозы.
• Должен быть готов и способен предоставить адекватный архивный образец опухоли, доступный для подтверждения статуса HER2 в центральной лаборатории (если для регистрации используется местное тестирование), в противном случае должен быть готов и способен предоставить адекватный архивный образец опухоли для централизованного тестирования на HER2.
• Должен иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-1
• Должен иметь продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Должна быть фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% в течение 28 дней до включения в исследование (исследуемое лекарственное лечение) либо по эхокардиограмме (ЭХО), либо по сканированию с множественным входом (MUGA)
• Должен быть отрицательный тест на беременность (если женщина)

• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней до зачисления)

  • За 1 неделю до скрининговой оценки не допускаются переливания эритроцитов или тромбоцитов.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (в течение 14 дней до регистрации)

• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 14 дней до зачисления)

  • Не допускается введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение 1 недели до скрининговой оценки.
• Клиренс креатинина > 45/мл/мин (по уравнению Кокрофта-Голта) (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутамат-оксалоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 5 x верхний предел нормы учреждения (ВГН) (в течение 14 дней до зачисления)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН при отсутствии метастазов в печени или < 3 x ВГН при синдроме Жильбера или метастазах в печень на исходном уровне (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Лейкоциты >= 3000/мкл (в течение 14 дней до зачисления)
• Альбумин > 2,5 г/дл (только для пациентов с GEJ) (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Международное нормализованное отношение (МНО) и либо частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), либо активированное (а)ЧТВ = < 1,5 x ВГН (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Должен быть адекватный период вымывания лечения перед исследуемым лечением, определяемый как: обширная операция (>= 4 недели), лучевая терапия (>= 3 недели; в случае паллиативного облучения>= 2 недели), системная терапия (>= 3 недели; в случай применения исследуемого препарата >= 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше)

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) могут участвовать, ЕСЛИ они соответствуют следующим требованиям:

  • Они должны стабильно получать антиретровирусную терапию и быть здоровыми с точки зрения ВИЧ.

  • У них должно быть количество CD4 более 250 клеток/мкл за последние 6 месяцев при таком же антиретровирусном режиме, и количество CD4 не должно быть < 200 клеток/мкл за последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с Угнетение костного мозга, вызванное раком и/или химиотерапией

    • Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешен уровень CD4 < 250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась во время той же химиотерапии.
  • У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 >= 250 клеток/мкл в течение 7 дней после регистрации.
  • Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны переносить оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев. ВИЧ-инфицированные пациенты должны контролироваться каждые 12 недель для определения вирусной нагрузки и числа CD4.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Могут быть включены субъекты с клинически неактивными метастазами в головной мозг. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и не требуют лечения кортикостероидами или противосудорожными средствами, могут быть включены в исследование, если они оправились от острого токсического эффекта лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии всего мозга и исследуемым лечением должно пройти не менее 2 недель.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальные заболевания имеют право на участие, если лечащий врач определит, что немедленная специфическая терапия центральной нервной системы (ЦНС) не требуется и вряд ли потребуется в течение как минимум 4 недель (или плановой оценки). после первого цикла лечения), а анализ риска и пользы (обсуждение) пациентом и исследователем в пользу участия в клиническом исследовании
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Известно, что антитело HER2, конъюгированное с ингибитором топоизомеразы 1, а также AZD6738, обладает тератогенным действием; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 7 месяцев (женщины детородного возраста только [WOCBP]) после последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения приема исследуемого препарата.
• Женщины недетородного возраста, определяемые как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи (в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] > 40 мМЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл [< 147 пмоль/л] является подтверждённым) . Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, описанных для женщин детородного возраста, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
• Субъекты мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также по крайней мере через 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Перед включением в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы.
• Субъекты женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и в течение всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты с (неинфекционным) интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом в анамнезе, которым требовалась стероидная терапия, текущим ИЗЛ/пневмонитом или у которых нельзя исключить подозрение на ИЗЛ/пневмонит с помощью визуализации при скрининге. Пациенты, использующие электронные сигареты/вейпинг, также исключены.
• Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование (исследуемое лечение), симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), удлинение скорректированного интервала QT (QTcF) до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (самцы) с поправкой на формулу Фрамингема
• Пациенты со сдавлением спинного мозга или клинически активными метастазами в центральную нервную систему, определяемыми как нелеченные и симптоматические, или нуждающиеся в терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов
• Пациенты с множественными первичными злокачественными новообразованиями в течение 2 лет, за исключением адекватно резецированного немеланомного рака кожи, радикально леченного заболевания in situ или других радикально леченных солидных опухолей.
• Пациенты с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе на действующие вещества или неактивные ингредиенты лекарственного препарата.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией, нуждающиеся в внутривенном введении антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
• Пациенты со злоупотреблением психоактивными веществами или любыми другими медицинскими состояниями, которые могут увеличить риск для безопасности субъекта или помешать участию субъекта или оценке клинического исследования, по мнению исследователя.
• Пациенты с сопутствующим заболеванием, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск токсичности.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции. Субъекты с хронической токсичностью 2 степени могут быть допущены к участию по усмотрению исследователя после обсуждения с главным исследователем исследования (PI) (например, нейропатия 2 степени, индуцированная химиотерапией).
• Любое предыдущее лечение ингибитором ATR
• Пациенты с любым клинически очевидным легочным нарушением, возникающим в результате интеркуррентных легочных заболеваний, включая, помимо прочего, любое основное заболевание легких (например, легочную эмболию в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких [ХОБЛ], заболевание, плевральный выпот и т. д.), а также любые аутоиммунные заболевания, заболевания соединительной ткани или воспалительные заболевания с потенциальным поражением легких (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.) или предшествующая пневмонэктомия
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели. Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитала, энзалутамида, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, карбамазепина, невирапина и зверобоя). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Пациенты с плевральным выпотом, асцитом или перикардиальным выпотом, требующие дренирования, перитонеального шунтирования или бесклеточной и концентрированной реинфузии асцита (CART). (Дренирование и КВТ не допускаются в течение 2 недель до скрининговой оценки)
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или двойной трансплантацией пуповинной крови (dUCBT)
• Переливание цельной крови в течение последних 120 дней до включения в исследование (переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов допустимо в течение последних 28 дней, если только не в течение 1 недели до скрининговой оценки)
• Пациенты с риском возникновения проблем с перфузией головного мозга, например, со стенозом сонных артерий в анамнезе или пресинкопальными или синкопальными эпизодами, транзиторными ишемическими атаками (ТИА) в анамнезе.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (степень 2 или выше), требующая клинического вмешательства
• Пациенты с относительной гипотензией (< 90/60 мм рт. ст.) или клинически значимой ортостатической гипотензией, включая падение артериального давления > 20 мм рт. ст.
• Пациенты, получавшие кортикостероиды (в дозе > 10 мг преднизолона/день или в эквиваленте) по любой причине в течение 2 недель до первой дозы
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку DS-8201a представляет собой антитело к HER2, конъюгированное с агентом-ингибитором топоизомеразы 1, с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери DS-8201a, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится DS-8201a. Эти потенциальные риски могут также относиться к AZD6738.
• Пациенты не могут получать хлорохин или гидроксихлорохин. Пациенты, получающие эти препараты, должны иметь период вымывания > 14 дней до включения/рандомизации.