Tester kombinasjonen av to anti-kreftmedisiner, DS-8201a og AZD6738, for behandling av pasienter med avanserte solide svulster som uttrykker HER2-proteinet eller -genet, DASH-prøven

Inklusjonskriterier:

• DOSESEKALASJONSFASE: Må ha histologisk bekreftet avansert solid svulst inkludert, men ikke begrenset til, brystkreft, mage- eller gastroøsofageal kreft, tykktarmskreft, endometriekreft, spyttkjertelsvulster og hepatobiliære svulster
• DOSEKSPANSJONSFASE: Må ha histologisk bekreftet avansert/metastatisk gastroøsofageal kreft (kohort A) eller kolorektal kreft (kohort B)
• DOSEKSPANSJONSFASE: Pasienter må ha en biopsierbar lesjon og gi samtykke til behandlingsbiopsi
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av AZD6738 i kombinasjon med DS-8201a hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien

• Pasienter må ha HER2-positive eller HER2-uttrykkende svulster bestemt av et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium. Som regel, for HER2 immunhistokjemi (IHC) skåringssystem vil trastuzumab for gastrisk kreft (TOGA) kriterier brukt for gastrisk/gastroøsofageal junction (GEJ) kreftformer bli brukt (Merk: i eskaleringsfasen, for brystkreftpasienter som er inkludert, brystkreft kriterier kan brukes). Spesifikke krav til HER2-status er skissert nedenfor:

  • HER2-ekspresjon (1-3+) av IHC lokalt og bekreftet sentralt ELLER
  • HER2-ekspresjon (1-3+) av IHC testet sentralt ELLER
  • HER2-amplifikasjon basert på fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller neste generasjons sekvensering
• Må ha mottatt minst én linje med systemisk kjemoterapi for enten lokalt avansert eller metastatisk sykdom og bør enten ha utviklet seg med denne behandlingen eller vært intolerant overfor denne behandlingen
• For svulster der anti-HER2-behandling er standardbehandling, må pasientene ha progrediert på minst 1 linje med anti-HER2-behandling hvis de er kvalifisert. For pasienter der DS8201a er godkjent som standardbehandling, er tidligere behandling med DS8201a ikke tillatt
• Må ha uopererbar, avansert/metastatisk sykdom
• Må ha minst 1 målbar lesjon på computertomografi (CT)-skanning per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1. Pasienter uten målbar, men evaluerbar sykdom tillates for dose-eskaleringsfase
• Må være villig og i stand til å gi en adekvat arkivsvulstprøve tilgjengelig for å bekrefte HER2-status av sentrallaboratoriet (hvis lokal testing brukes for påmelding), ellers må være villig og i stand til å gi en adekvat arkivsvulstprøve for HER2-testing sentralt
• Må ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1
• Må ha forventet levetid på minst 3 måneder
• Må ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % innen 28 dager før påmelding (studiemedikamentell behandling) ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning
• Må ha negativ graviditetstest (hvis kvinne)

• Blodplater >= 100 000/mcL (innen 14 dager før påmelding)

  • Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (innen 14 dager før påmelding)

• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (innen 14 dager før påmelding)

  • Ingen administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tillatt innen 1 uke før screeningsvurdering
• Kreatininclearance > 45/ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen) (innen 14 dager før påmelding)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen 14 dager før registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN hvis ingen levermetastaser eller < 3 x ULN med Gilberts syndrom eller levermetastaser ved baseline (innen 14 dager før registrering)
• Leukocytter >= 3000/mcL (innen 14 dager før påmelding)
• Albumin > 2,5 g/dL (kun GEJ-pasienter) (innen 14 dager før påmelding)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) og enten delvis tromboplastintid (PTT) eller aktivert (a)PTT =< 1,5 x ULN (innen 14 dager før påmelding)
• Må ha tilstrekkelig behandlingsutvaskingsperiode før studiebehandling, definert som: større operasjon (>= 4 uker), strålebehandling (>= 3 uker; ved palliativ stråling >= 2 uker), systemisk terapi (>= 3 uker; i tilfelle av undersøkelsesbruk >= 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst)

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) kan delta HVIS de oppfyller følgende kvalifikasjonskrav:

  • De må være stabile på sitt antiretrovirale regime, og de må være friske fra et HIV-perspektiv

  • De må ha et CD4-tall på over 250 celler/mcl i løpet av de siste 6 månedene på samme antiretrovirale regime og må ikke ha hatt et CD4-tall < 200 celler/mcl i løpet av de siste 2 årene, med mindre det ble ansett relatert til KREFT- OG/ELLER KJEMOTERAPI-indusert benmargsundertrykkelse

    • For pasienter som har mottatt kjemoterapi i løpet av de siste 6 månedene, er et CD4-tall < 250 celler/mcl under kjemoterapi tillatt så lenge virusmengden ikke kunne påvises under denne samme kjemoterapien
  • De må ha en uoppdagbar virusmengde og et CD4-tall >= 250 celler/mcL innen 7 dager etter registrering
  • De må ikke motta profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon og må ikke ha hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 6 månedene. HIV-infiserte pasienter bør overvåkes hver 12. uke for virusmengde og CD4-tall
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Personer med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes. Pasienter med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke trenger behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva kan inkluderes i studien dersom de har kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling. Det må ha gått minst 2 uker mellom slutten av strålebehandlingen for hele hjernen og studiebehandlingen
• Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar sentralnervesystem (CNS) spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i minst 4 uker (eller planlagt vurdering). etter den første behandlingssyklusen), og en risiko-nytte-analyse (diskusjon) av pasienten og etterforskeren favoriserer deltakelse i den kliniske studien
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• HER2-antistoff konjugert til topoisomerase 1-hemmere samt AZD6738 er kjent for å være teratogene; Derfor må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 7 måneder (kvinner i fertil alder) [WOCBP] bare) etter den siste dosen av studiemedikamentet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av studiemedikamentet
• Kvinner av ikke-fertil alder definert som premenopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré (i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon [FSH] > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bekreftende) . Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene som er skissert for kvinner i fertil alder hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode
• Mannlige forsøkspersoner må ikke fryse eller donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og minst 6 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet. Bevaring av sæd bør vurderes før opptak i denne studien
• Kvinnelige forsøkspersoner må ikke donere eller hente ut egg til eget bruk fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med en historie med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening. Pasienter som bruker e-sigaretter/vaping er også ekskludert
• Pasienter med en medisinsk historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før innrullering (studiebehandling), symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II til IV, korrigert QT-intervall (QTcF) forlengelse til > 470 ms (kvinner) eller > 450 ms (hanner) som korrigert av Framinghams formel
• Pasienter med ryggmargskompresjon eller klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller som trenger behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for å kontrollere tilknyttede symptomer
• Pasienter med flere primære maligniteter innen 2 år, bortsett fra adekvat resekert ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ sykdom eller andre kurativt behandlede solide svulster
• Pasienter med en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor enten legemiddelstoffene eller inaktive ingredienser i legemiddelet
• Pasienter med en ukontrollert infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler
• Pasienter med rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som vil øke sikkerhetsrisikoen for forsøkspersonen eller forstyrre deltakelsen av forsøkspersonen eller evalueringen av den kliniske studien etter etterforskerens mening
• Pasienter med en samtidig medisinsk tilstand som vil øke risikoen for toksisitet etter etterforskerens oppfatning
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet grad >1) med unntak av alopecia. Forsøkspersoner med kronisk toksisitet grad 2 kan være kvalifisert etter etterforskerens skjønn etter diskusjon med studiens hovedforsker (PI) (f.eks. grad 2 kjemo-indusert nevropati).
• Eventuell tidligere behandling med en ATR-hemmer
• Pasienter med ethvert klinisk tilsynelatende lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungelidelse (dvs. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS], restriktiv lungesykdom sykdom, pleural effusjon, etc.), og alle autoimmune, bindevev eller inflammatoriske lidelser med potensiell lungepåvirkning (dvs. revmatoid artritt, Sjøgrens, sarkoidose, etc.), eller tidligere pneumonektomi
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML)
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler
• Pasienter med pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon som krever drenering, peritoneal shunt eller cellefri og konsentrert ascites reinfusjonsterapi (CART). (Drenering og CART er ikke tillatt innen 2 uker før screeningvurdering)
• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før start til studien (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable i løpet av de siste 28 dagene så lenge de ikke er innen 1 uke før screeningsvurderingen)
• Pasienter med risiko for hjerneperfusjonsproblemer, for eksempel sykehistorie med carotisstenose eller pre-synkopale eller synkopale episoder, historie med forbigående iskemiske angrep (TIA)
• Ukontrollert hypertensjon (grad 2 eller høyere) som krever klinisk intervensjon
• Pasienter med relativ hypotensjon (< 90/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på > 20 mm Hg
• Pasienter som har fått kortikosteroider (i en dose > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) av en eller annen grunn innen 2 uker før første dose
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi DS-8201a er et HER2-antistoff konjugert til et topoisomerase 1-hemmermiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med DS-8201a, bør amming avbrytes hvis mor behandles med DS-8201a. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for AZD6738
• Pasienter kan ikke få klorokin eller hydroksyklorokin. Pasienter som får disse legemidlene må ha en utvaskingsperiode på > 14 dager før innrullering/randomisering