Testování kombinace dvou protirakovinných léků, DS-8201a a AZD6738, pro léčbu pacientů s pokročilými solidními nádory exprimujícími protein nebo gen HER2, studie DASH

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE ESKALAČNÍ DÁVKY: Musí mít histologicky potvrzený pokročilý solidní nádor včetně, ale bez omezení, rakoviny prsu, rakoviny žaludku nebo gastroezofageální rakoviny, rakoviny tlustého střeva, rakoviny endometria, nádorů slinných žláz a hepatobiliárních nádorů
• FÁZE EXPANZE DÁVKY: Musí mít histologicky potvrzený pokročilý/metastatický gastroezofageální karcinom (kohorta A) nebo kolorektální karcinom (kohorta B)
• FÁZE ROZŠÍŘENÍ DÁVKY: Pacienti musí mít biopsii léze a poskytnout souhlas s léčebnou biopsií
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití AZD6738 v kombinaci s DS-8201a u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny

• Pacienti musí mít HER2-pozitivní nebo HER2-exprimující nádory stanovené laboratoří certifikovanou Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Zpravidla se pro HER2 imunohistochemický (IHC) skórovací systém trastuzumab pro karcinom žaludku (TOGA) použijí kritéria používaná pro karcinomy žaludku/gastroezofageální junkce (GEJ) (Poznámka: ve fázi eskalace pro pacienty s karcinomem prsu, které jsou zahrnuty, karcinom prsu lze použít kritéria). Specifický požadavek na status HER2 je uveden níže:

  • exprese HER2 (1-3+) pomocí IHC lokálně a potvrzená centrálně OR
  • Exprese HER2 (1-3+) pomocí IHC testována centrálně OR
  • Amplifikace HER2 založená na fluorescenční in situ hybridizaci (FISH) nebo sekvenování nové generace
• Musí podstoupit alespoň jednu linii systémové chemoterapie buď pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění a mělo by u této terapie buď progredovat, nebo tuto terapii netolerovat
• U nádorů, kde je standardní péčí léčba anti-HER2, musí pacienti progredovat alespoň na 1 linii léčby anti-HER2, pokud je to vhodné. U pacientů, u kterých je DS8201a schválen jako standardní péče, není předchozí léčba DS8201a povolena
• Musí mít neresekovatelné, pokročilé/metastatické onemocnění
• Musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi na počítačové tomografii (CT) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1. Pacientům bez měřitelného, ​​ale vyhodnotitelného onemocnění je umožněna fáze eskalace dávky
• Musí být ochoten a schopen poskytnout adekvátní archivní vzorek nádoru dostupný pro potvrzení stavu HER2 centrální laboratoří (pokud se pro zařazení používá lokální testování), jinak musí být ochoten a schopen poskytnout adekvátní archivní vzorek nádoru pro centrální testování HER2
• Musí mít výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Musí mít životnost minimálně 3 měsíce
• Musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) >= 50 % během 28 dnů před zařazením (léčba do studie) buď pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
• Musí mít negativní těhotenský test (pokud je žena)

• Krevní destičky >= 100 000/mcL (do 14 dnů před registrací)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (během 14 dnů před registrací)

• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (během 14 dnů před zařazením)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením není povoleno žádné podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF)
• Clearance kreatininu > 45/ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultovy rovnice) (do 14 dnů před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů před zařazením)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo < 3 x ULN s Gilbertovým syndromem nebo metastázami v játrech na začátku (během 14 dnů před zařazením)
• Leukocyty >= 3 000/mcL (do 14 dnů před registrací)
• Albumin > 2,5 g/dl (pouze pacienti s GEJ) (do 14 dnů před zařazením)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a buď parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný (a)PTT = < 1,5 x ULN (do 14 dnů před zařazením)
• Před léčbou ve studii musí absolvovat adekvátní vymývací období, definované jako: velký chirurgický zákrok (>= 4 týdny), radiační terapie (>= 3 týdny; v případě paliativního záření >= 2 týdny), systémová léčba (>= 3 týdny; v případ zkoumaného užívání drogy >= 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší)

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu a musí být zdraví z hlediska HIV

  • Musí mít počet CD4 vyšší než 250 buněk/mcl za posledních 6 měsíců při stejném antiretrovirovém režimu a nesmějí mít počet CD4 < 200 buněk/mcl za poslední 2 roky, pokud to nebylo považováno za související s RAKOVINA A/NEBO CHEMOTERAPIÍ indukovaná suprese kostní dřeně

    • U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii v posledních 6 měsících, je povolen počet CD4 < 250 buněk/mcl během chemoterapie, pokud virová zátěž nebyla během stejné chemoterapie detekovatelná.
  • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 >= 250 buněk/mcL do 7 dnů od zařazení
  • V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců. Pacienti infikovaní HIV by měli být sledováni každých 12 týdnů na virovou zátěž a počet CD4
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Mohou být zahrnuti jedinci s klinicky neaktivními metastázami v mozku. Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a nevyžadují žádnou léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivními látkami, mohou být zařazeny do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi ukončením radioterapie celého mozku a studijní léčbou musí uplynout minimálně 2 týdny
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že okamžitá specifická léčba centrálního nervového systému (CNS) není nutná a je nepravděpodobné, že bude nutná po dobu alespoň 4 týdnů (nebo plánovaného vyšetření po prvním cyklu léčby) a analýza rizik a přínosů (diskuze) mezi pacientem a zkoušejícím podporuje účast v klinické studii
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Protilátka HER2 konjugovaná s činidly inhibitory topoizomerázy 1 a také AZD6738 jsou známé jako teratogenní; ženy ve fertilním věku a muži tedy musí před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii a po dobu nejméně 7 měsíců (ženy ve fertilním věku [pouze WOCBP]) po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 6 měsíců po ukončení podávání studijního léku.
• Ženy, které nemohou otěhotnět, definované jako ženy před menopauzou s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definovaný jako 12měsíční spontánní amenorea (ve sporných případech je vhodný vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem [FSH] > 40 mIU/ml a estradiolem < 40 pg/ml [< 147 pmol/l] potvrzujícím) . Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce nastíněných pro ženy ve fertilním věku, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody
• Muži nesmí zmrazit nebo darovat sperma počínaje screeningem a během období studie a alespoň 6 měsíců po posledním podání studovaného léku. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu
• Ženy nesmějí darovat vajíčka ani je získávat pro vlastní potřebu od doby screeningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s anamnézou (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD)/pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, mají současnou intersticiální plicní nemoc/pneumonitidu nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu. Pacienti používající e-cigarety/vaping jsou rovněž vyloučeni
• Pacienti s anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie (léčba do studie), symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II až IV New York Heart Association, prodloužení korigovaného QT intervalu (QTcF) na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži), jak je opraveno Framinghamovým vzorcem
• Pacienti s kompresí míchy nebo klinicky aktivními metastázami centrálního nervového systému, které jsou definovány jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících příznaků
• Pacienti s mnohočetnými primárními zhoubnými nádory během 2 let, kromě adekvátně resekovaných nemelanomových kožních nádorů, kurativně léčených onemocnění in situ nebo jiných kurativně léčených pevných nádorů
• Pacienti s anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí buď na léčivé látky, nebo na neaktivní složky v léčivém přípravku
• Pacienti s nekontrolovanou infekcí vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika
• Pacienti se zneužíváním návykových látek nebo jakýmkoli jiným zdravotním stavem, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil bezpečnostní riziko pro subjekt nebo narušil účast subjektu nebo hodnocení klinické studie
• Pacienti se souběžným zdravotním stavem, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko toxicity
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají zbytkovou toxicitu >1) s výjimkou alopecie. Subjekty s chronickou toxicitou 2. stupně mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího po diskusi s hlavním zkoušejícím studie (PI) (např. neuropatie vyvolaná chemoterapií 2. stupně).
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem ATR
• Pacienti s jakýmkoli klinicky zjevným plicním postižením vyplývajícím z interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení, jakékoli základní plicní poruchy (tj. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s potenciálním postižením plic (tj. revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.) nebo předchozí pneumonektomie
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s příznaky připomínajícími myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémií (AML)
• Pacienti neschopní spolknout perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny. Současné užívání známých silných látek (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná). Požadované vymývací období před zahájením léčby ve studii je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky
• Pacienti s pleurálním výpotkem, ascitem nebo perikardiálním výpotkem, který vyžaduje drenáž, peritoneální zkrat nebo bezbuněčnou a koncentrovanou reinfuzní terapii ascitu (CART). (Odvodnění a CART nejsou povoleny během 2 týdnů před screeningovým hodnocením)
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo dvojitou transplantací pupečníkové krve (dUCBT)
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (zabalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné během posledních 28 dnů, pokud nejsou do 1 týdne před screeningovým hodnocením)
• Pacienti s rizikem problémů s perfuzí mozku, např. anamnéza karotidové stenózy nebo presynkopálních nebo synkopálních epizod, anamnéza tranzitorních ischemických ataků (TIA)
• Nekontrolovaná hypertenze (stupeň 2 nebo vyšší) vyžadující klinickou intervenci
• Pacienti s relativní hypotenzí (< 90/60 mm Hg) nebo klinicky relevantní ortostatickou hypotenzí, včetně poklesu krevního tlaku o > 20 mm Hg
• Pacienti, kteří dostávali kortikosteroidy (v dávce > 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalentu) z jakéhokoli důvodu během 2 týdnů před první dávkou
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože DS-8201a je HER2 protilátka konjugovaná s činidlem inhibitorem topoizomerázy 1 s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky DS-8201a, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena DS-8201a. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat také na AZD6738
• Pacienti nemohou dostávat chlorochin nebo hydroxychlorochin. Pacienti, kteří užívají tyto léky, musí mít před zařazením/randomizací dobu > 14 dnů