Testowanie połączenia dwóch leków przeciwnowotworowych, DS-8201a i AZD6738, w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazującymi ekspresję białka lub genu HER2, badanie DASH

Kryteria przyjęcia:

• FAZA ZWIĘKSZANIA DAWKI: Musi mieć histologicznie potwierdzonego zaawansowanego guza litego, w tym między innymi raka piersi, raka żołądka lub żołądka i przełyku, raka okrężnicy, raka endometrium, guzy gruczołów ślinowych i guzy wątroby i dróg żółciowych
• FAZA ZWIĘKSZANIA DAWKI: Musi mieć potwierdzonego histologicznie zaawansowanego/przerzutowego raka żołądka i przełyku (kohorta A) lub raka jelita grubego (kohorta B).
• FAZA ROZSZERZENIA DAWKI: Pacjenci muszą mieć zmianę nadającą się do biopsji i wyrazić zgodę na wykonanie biopsji podczas leczenia
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania AZD6738 w skojarzeniu z DS-8201a u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania

• Pacjenci muszą mieć guzy HER2-dodatnie lub wykazujące ekspresję HER2, określone przez laboratorium certyfikowane przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Co do zasady, dla systemu punktacji immunohistochemicznej HER2 (IHC) trastuzumab dla raka żołądka (TOGA) będą stosowane kryteria stosowane dla raków żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) (Uwaga: w fazie eskalacji, dla włączonych pacjentów z rakiem piersi, rak piersi można zastosować kryteria). Konkretne wymagania statusu HER2 przedstawiono poniżej:

  • Ekspresja HER2 (1-3+) przez IHC lokalnie i potwierdzona centralnie LUB
  • Ekspresja HER2 (1-3+) metodą IHC testowana centralnie OR
  • Amplifikacja HER2 oparta na fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub sekwencjonowaniu nowej generacji
• Musi otrzymać co najmniej jedną linię chemioterapii ogólnoustrojowej z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami i powinien mieć progresję w trakcie tej terapii lub nie tolerować tej terapii
• W przypadku guzów, w przypadku których leczenie anty-HER2 jest standardem, pacjenci muszą mieć progresję po co najmniej 1 linii leczenia anty-HER2, jeśli kwalifikują się do leczenia. W przypadku pacjentów, u których DS8201a jest zatwierdzony jako standardowa opieka, wcześniejsze leczenie DS8201a jest niedozwolone
• Musi mieć nieoperacyjną, zaawansowaną / przerzutową chorobę
• Musi mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę w tomografii komputerowej (CT) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1. Pacjenci bez mierzalnej, ale możliwej do oceny choroby są dopuszczani do fazy zwiększania dawki
• Musi być chętny i zdolny do dostarczenia odpowiedniej archiwalnej próbki guza dostępnej w celu potwierdzenia statusu HER2 przez Centralne Laboratorium (jeśli do rejestracji wykorzystywane są testy lokalne), w przeciwnym razie musi być chętny i zdolny do dostarczenia odpowiedniej archiwalnej próbki guza do centralnego badania HER2
• Musi mieć status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące
• Musi mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) >= 50% w ciągu 28 dni przed włączeniem (leczenie badanym lekiem) za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA)
• Musi mieć negatywny test ciążowy (jeśli jest kobietą)

• Płytki >= 100 000/mcL (w ciągu 14 dni przed włączeniem)

  • Niedopuszczalne są transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (w ciągu 14 dni przed włączeniem)

• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/mcL (w ciągu 14 dni przed włączeniem)

  • Niedozwolone jest podanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową
• Klirens kreatyniny > 45/ml/min (za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) (w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 5 x górna granica normy (GGN) w placówce (w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x ULN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub < 3 x ULN z zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby na początku badania (w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Leukocyty >= 3000/mcL (w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Albumina > 2,5 g/dl (tylko pacjenci z GEJ) (w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub aktywowany (a)PTT =< 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Musi mieć odpowiedni okres wymywania leczenia przed leczeniem badanym, zdefiniowany jako: poważna operacja (>= 4 tygodnie), radioterapia (>= 3 tygodnie; w przypadku radioterapii paliatywnej >= 2 tygodnie), terapia ogólnoustrojowa (>= 3 tygodnie; w przypadek eksperymentalnego użycia leku >= 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy)

• Pacjenci, którzy są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają następujące wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być stabilni na swoim schemacie antyretrowirusowym i muszą być zdrowi z perspektywy HIV

  • Muszą mieć liczbę CD4 większą niż 250 komórek/mcl w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie przeciwretrowirusowym i nie mogą mieć liczby CD4 < 200 komórek/mcl w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że uznano to za związane z Supresja szpiku kostnego wywołana przez raka i/lub chemioterapię

    • W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię w ciągu ostatnich 6 miesięcy, liczba CD4 < 250 komórek/mcl podczas chemioterapii jest dozwolona, ​​o ile miano wirusa było niewykrywalne podczas tej samej chemioterapii
  • Muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 >= 250 komórek/mcL w ciągu 7 dni od rejestracji
  • Nie mogą być obecnie leczeni profilaktycznie z powodu zakażenia oportunistycznego i nie mogą mieć zakażenia oportunistycznego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjenci zakażeni wirusem HIV powinni być monitorowani co 12 tygodni pod kątem miana wirusa i liczby komórek CD4
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z klinicznie nieaktywnymi przerzutami do mózgu mogą być włączeni. Osoby z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie są już objawowe i które nie wymagają leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi, mogą zostać włączone do badania, jeśli wyzdrowiały po ostrym toksycznym działaniu radioterapii. Między zakończeniem radioterapii całego mózgu a badanym leczeniem muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane przez co najmniej 4 tygodnie (lub zaplanowane badanie po pierwszym cyklu leczenia), a analiza stosunku korzyści do ryzyka (dyskusja) przez pacjenta i badacza przemawia za udziałem w badaniu klinicznym
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Wiadomo, że przeciwciało HER2 skoniugowane z inhibitorami topoizomerazy 1, jak również AZD6738, jest teratogenne; w związku z tym kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcji hormonalnej lub mechanicznej; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, na czas udziału w badaniu i przez co najmniej 7 miesięcy (kobiety w wieku rozrodczym [tylko WOCBP]) po ostatniej dawce badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym definiowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub po menopauzie zdefiniowane jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki (w wątpliwych przypadkach, próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego [FSH] > 40 mIU/ml i estradiolu < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] jest potwierdzeniem) kwalifikują się . Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji określonych dla kobiet w wieku rozrodczym, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji
• Osobom płci męskiej nie wolno zamrażać ani oddawać nasienia, począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć zakonserwowanie nasienia
• Osobnikom płci żeńskiej nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od czasu badania przesiewowego i przez cały okres leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela prawnego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z (niezakaźną) chorobą śródmiąższową płuc (ILD)/zapaleniem płuc w wywiadzie, wymagającym leczenia sterydami, chorzy na śródmiąższową chorobę płuc/zapalenie płuc w wywiadzie lub u których nie można wykluczyć podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc podczas badania przesiewowego. Wykluczeni są również pacjenci używający e-papierosów/vaping
• Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania (leczenie badane), objawową zastoinową niewydolnością serca (klasa II do IV wg NYHA, skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (samce) skorygowane wzorem Framinghama
• Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego lub klinicznie czynnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, zdefiniowanymi jako nieleczeni i objawowi lub wymagający leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów
• Pacjenci z mnogimi pierwotnymi nowotworami złośliwymi w ciągu 2 lat, z wyjątkiem odpowiednio wyciętych nieczerniakowych raków skóry, wyleczonych chorób in situ lub innych leczonych wyleczalnie guzów litych
• Pacjenci z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie na substancje lecznicze lub nieaktywne składniki produktu leczniczego
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją wymagającą IV antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych
• Pacjenci nadużywający substancji psychoaktywnych lub z innymi schorzeniami, które w opinii badacza mogłyby zwiększyć ryzyko bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócić udział uczestnika lub ocenę badania klinicznego
• Pacjenci ze współistniejącym schorzeniem, które w opinii badacza zwiększa ryzyko toksyczności
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością stopnia >1), z wyjątkiem łysienia. Pacjenci z przewlekłą toksycznością stopnia 2 mogą być kwalifikowani według uznania badacza po omówieniu z głównym badaczem badania (PI) (np. neuropatia indukowana chemioterapią stopnia 2).
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem ATR
• Pacjenci z widocznymi klinicznie zaburzeniami czynności płuc wynikającymi z współistniejących chorób płuc, w tym między innymi z jakąkolwiek podstawową chorobą płuc (tj. zatorowość płucna występująca w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP], wysięk opłucnowy itp.) oraz wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne z potencjalnym zajęciem płuc (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjogrena, sarkoidoza itp.)
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML)
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbitalu, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny i ziela dziurawca). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków
• Pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub wysiękiem osierdziowym wymagającym drenażu, przetoki otrzewnowej lub bezkomórkowej i skoncentrowanej terapii reinfuzyjnej wodobrzusza (CART). (Drenaż i CART nie są dozwolone w ciągu 2 tygodni przed oceną przesiewową)
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub podwójnym przeszczepieniu krwi pępowinowej (dUCBT)
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi są dopuszczalne w ciągu ostatnich 28 dni, o ile nie nastąpiły one w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową)
• Pacjenci zagrożeni problemami z perfuzją mózgu, np. zwężeniem tętnicy szyjnej w wywiadzie lub epizodami przedomdleniowymi lub omdleniowymi, przemijającymi napadami niedokrwiennymi (TIA) w wywiadzie
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (stopień 2 lub wyższy) wymagające interwencji klinicznej
• Pacjenci ze względnym niedociśnieniem (< 90/60 mm Hg) lub klinicznie istotnym niedociśnieniem ortostatycznym, w tym ze spadkiem ciśnienia krwi o > 20 mm Hg
• Pacjenci, którzy otrzymywali kortykosteroidy (w dawce > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej) z jakiegokolwiek powodu w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ DS-8201a jest przeciwciałem HER2 skoniugowanym z inhibitorem topoizomerazy 1 o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki preparatem DS-8201a, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona preparatem DS-8201a. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć AZD6738
• Pacjenci nie mogą otrzymywać chlorochiny ani hydroksychlorochiny. Pacjenci otrzymujący te leki muszą mieć okres wypłukiwania > 14 dni przed włączeniem/randomizacją