Testen der Kombination zweier Krebsmedikamente, DS-8201a und AZD6738, zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die das HER2-Protein oder -Gen exprimieren, die DASH-Studie

Einschlusskriterien:

• DOSIS-ESKALATIONSPHASE: Muss einen histologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumor haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Brustkrebs, Magen- oder gastroösophagealen Krebs, Dickdarmkrebs, Endometriumkrebs, Speicheldrüsentumoren und hepatobiliäre Tumore
• DOSE-EXPANSION-PHASE: Muss histologisch bestätigten fortgeschrittenen / metastasierten gastroösophagealen Krebs (Kohorte A) oder Darmkrebs (Kohorte B) haben
• DOSE-EXPANSION-PHASE: Die Patienten müssen eine biopsierbare Läsion haben und einer Behandlungsbiopsie zustimmen
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von AZD6738 in Kombination mit DS-8201a bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen

• Die Patienten müssen HER2-positive oder HER2-exprimierende Tumore haben, die von einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor bestimmt wurden. In der Regel werden für das HER2-Immunhistochemie (IHC)-Scoring-System Trastuzumab für Magenkrebs (TOGA)-Kriterien verwendet, die für Magen-/gastroösophagealen Übergang (GEJ)-Krebs verwendet werden (Hinweis: in der Eskalationsphase, für Brustkrebspatientinnen, die eingeschlossen sind, Brustkrebs Kriterien können verwendet werden). Die spezifischen Anforderungen für den HER2-Status sind unten aufgeführt:

  • HER2-Expression (1-3+) durch IHC lokal und zentral bestätigt ODER
  • HER2-Expression (1-3+) durch IHC zentral getestet ODER
  • HER2-Amplifikation basierend auf Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Sequenzierung der nächsten Generation
• Muss mindestens eine Linie einer systemischen Chemotherapie für entweder lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben und sollte entweder unter dieser Therapie Fortschritte gemacht haben oder diese Therapie nicht vertragen haben
• Bei Tumoren, bei denen eine Anti-HER2-Therapie Standardbehandlung ist, müssen die Patienten, falls geeignet, unter mindestens 1 Linie der Anti-HER2-Therapie Fortschritte gemacht haben. Für Patienten, bei denen DS8201a als Behandlungsstandard zugelassen ist, ist eine vorherige Behandlung mit DS8201a nicht erlaubt
• Muss eine inoperable, fortgeschrittene / metastasierte Erkrankung haben
• Muss mindestens 1 messbare Läsion bei einem Computertomographie (CT)-Scan gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) aufweisen. 1.1. Patienten ohne messbare, aber auswertbare Erkrankung werden für die Dosiseskalationsphase zugelassen
• Muss bereit und in der Lage sein, eine angemessene archivierte Tumorprobe zur Verfügung zu stellen, um den HER2-Status durch das Zentrallabor zu bestätigen (wenn lokale Tests für die Registrierung verwendet werden), andernfalls muss er bereit und in der Lage sein, eine adäquate archivierte Tumorprobe für zentrale HER2-Tests bereitzustellen
• Muss den Leistungsstatus (PS) 0-1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben
• Muss eine linke ventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)> = 50% innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung (Studienmedikamentenbehandlung) haben, entweder durch ein Echokardiogramm (ECHO) oder einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan
• Muss einen negativen Schwangerschaftstest haben (wenn weiblich)

• Blutplättchen >= 100.000/μl (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)

  • Innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung sind keine Transfusionen mit roten Blutkörperchen oder Blutplättchen erlaubt
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)

• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)

  • Innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung ist keine Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) erlaubt
• Kreatinin-Clearance > 45/ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen oder < 3 x ULN mit Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen zu Studienbeginn (innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme)
• Leukozyten >= 3.000/mcL (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)
• Albumin > 2,5 g/dl (nur GEJ-Patienten) (innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme)
• International Normalized Ratio (INR) und entweder partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte (a)PTT = < 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme)
• Muss vor der Studienbehandlung eine angemessene Auswaschphase der Behandlung haben, definiert als: Größere Operation (>= 4 Wochen), Strahlentherapie (>= 3 Wochen; im Falle einer palliativen Bestrahlung >= 2 Wochen), systemische Therapie (>= 3 Wochen; in bei Verwendung von Prüfpräparaten >= 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, können teilnehmen, wenn sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen mit ihrem antiretroviralen Regime stabil sein, und sie müssen aus HIV-Sicht gesund sein

  • Sie müssen in den letzten 6 Monaten unter derselben antiretroviralen Behandlung eine CD4-Zellzahl von mehr als 250 Zellen/μl aufweisen und dürfen in den letzten 2 Jahren keine CD4-Zellzahl < 200 Zellen/μl gehabt haben, es sei denn, es wurde davon ausgegangen, dass dies in Zusammenhang steht DIE KREBS- UND/ODER CHEMOTHERAPIE-induzierte Knochenmarksuppression

    • Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/mcl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während derselben Chemotherapie nicht nachweisbar war
  • Sie müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl >= 250 Zellen/mcL aufweisen
  • Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben. HIV-infizierte Patienten sollten alle 12 Wochen auf Viruslast und CD4-Zahlen überwacht werden
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen können eingeschlossen werden. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die nicht mehr symptomatisch sind und die keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirn-Strahlentherapie und der Studienbehandlung müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige spezifische Behandlung des Zentralnervensystems (ZNS) nicht erforderlich ist und wahrscheinlich für mindestens 4 Wochen (oder geplante Untersuchung) nicht erforderlich sein wird nach dem ersten Behandlungszyklus) und eine Nutzen-Risiko-Abwägung (Gespräch) zwischen Patient und Prüfarzt für die Teilnahme an der klinischen Studie spricht
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• HER2-Antikörper, die an einen Topoisomerase-1-Inhibitor konjugiert sind, sowie AZD6738 sind als teratogen bekannt; Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 7 Monate (Frauen im gebärfähigen Alter) einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen [nur WOCBP]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als prämenopausale Frauen mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon [FSH] > 40 mIU/mL und Östradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bestätigend) förderfähig . Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der für Frauen im gebärfähigen Alter beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen
• Männliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden. Die Konservierung von Spermien sollte vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden
• Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anamnestisch bekannter (nicht infektiöser) interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderten, an aktueller ILD/Pneumonitis leiden oder bei denen ein Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann. Patienten, die E-Zigaretten/Dampfen verwenden, sind ebenfalls ausgeschlossen
• Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss (Studienbehandlung), symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II bis IV, Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTcF) auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer) wie durch Framinghams Formel korrigiert
• Patienten mit Rückenmarkskompression oder klinisch aktiven Metastasen des Zentralnervensystems, die als unbehandelt und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren
• Patienten mit multiplen primären Malignomen innerhalb von 2 Jahren, außer adäquat reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren
• Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte auf entweder die Arzneimittelsubstanzen oder die inaktiven Bestandteile des Arzneimittels
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion, die i.v. Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika benötigen
• Patienten mit Drogenmissbrauch oder anderen Erkrankungen, die das Sicherheitsrisiko für den Probanden erhöhen oder die Teilnahme des Probanden oder die Bewertung der klinischen Studie nach Ansicht des Prüfarztes beeinträchtigen würden
• Patienten mit einer Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Toxizitätsrisiko erhöhen würde
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitätsgrad > 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie. Probanden mit chronischen Toxizitäten Grad 2 können nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) in Frage kommen (z. B. Chemo-induzierte Neuropathie Grad 2).
• Jede frühere Behandlung mit einem ATR-Hemmer
• Patienten mit einer klinisch erkennbaren Beeinträchtigung der Lunge infolge interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine zugrunde liegende Lungenerkrankung (d. h. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Aufnahme in die Studie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lunge Krankheit, Pleuraerguss usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit potenzieller Lungenbeteiligung (d. h. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.) oder vorherige Pneumonektomie
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) hinweisen
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker Arzneimittel (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
• Patienten mit einem Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage, einen Peritoneal-Shunt oder eine zellfreie und konzentrierte Aszites-Reinfusionstherapie (CART) erfordert. (Drainage und CART sind innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Bewertung nicht erlaubt)
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder doppelter Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten und Blutplättchen sind innerhalb der letzten 28 Tage akzeptabel, solange sie nicht innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung erfolgen)
• Patienten mit Risiko für Hirnperfusionsprobleme, z. B. Anamnese einer Karotisstenose oder präsynkopale oder synkopale Episoden, Anamnese transienter ischämischer Attacken (TIAs)
• Unkontrollierter Bluthochdruck (Grad 2 oder höher), der eine klinische Intervention erfordert
• Patienten mit relativer Hypotonie (< 90/60 mm Hg) oder klinisch relevanter orthostatischer Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mm Hg
• Patienten, die Kortikosteroide (in einer Dosis von > 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent) aus irgendeinem Grund innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erhalten haben
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da DS-8201a ein HER2-Antikörper ist, der mit einem Topoisomerase-1-Hemmer konjugiert ist, mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen. Da nach der Behandlung der Mutter mit DS-8201a ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit DS-8201a behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für AZD6738 gelten
• Patienten dürfen kein Chloroquin oder Hydroxychloroquin erhalten. Patienten, die diese Medikamente erhalten, müssen vor der Aufnahme/Randomisierung eine Auswaschphase von > 14 Tagen durchlaufen