HGG 및 DIPG에서 Ribociclib 및 Everolimus 연구

TarGeT-A 연구 계층 정의

• A층: 국소적, 두개내, 비교교 및 비시상 HGG 환자(층 C-D 기준을 충족하지 않음)
• 계층 B: DIPG 환자
• C층: 1차 시상, 척수 및/또는 2차/방사선 관련 HGG가 있는 환자.
• D층: CSI를 받은 전이성/전이성 HGG, 다발성 HGG 및/또는 뇌교종증 환자.

포함 기준:

1. 다음을 기준으로 TarGeT-SCR(중앙 분자 및 조직병리학적 스크리닝)에 등록하기 위해 포함 기준을 이미 충족했습니다.

   1.1) 연령: 환자는 TarGeT-SCR 등록 시점에 ≥12개월 및 ≤30세여야 합니다.

   1.2) 진단: DIPG를 포함하여 HGG로 새로 진단된 환자가 대상입니다. 모든 환자는 예외 없이 진단 생검 또는 절제에서 종양 조직을 가지고 있어야 합니다. DIPG를 포함한 HGG의 진단은 TarGeT-SCR을 통해 확인되어야 합니다.

   • DIPG의 진단을 위해, 환자는 미만성 WHO 등급 2-4 신경아교종(예: 미만성 성상세포종, 역형성 성상세포종, 교모세포종, H3K27-변경 미만성 정중선 신경아교종).
   • 다른 모든 종양의 경우 조직학적 등급은 WHO 등급 3-4여야 합니다.

   1.3) 질병 상태: 등록을 위한 질병 상태 요건이 없습니다.

   • 측정 가능한 질병이 없는 환자가 자격이 있습니다.
   • 선행 CSI를 받은 전이성 또는 다발성 질환 또는 뇌교종증 환자가 자격이 있습니다.
   • 일차 척추 HGG 환자는 자격이 있습니다.
   • 2차 방사선 관련 HGG 환자는 자격이 있습니다.
2. 모든 계층에 대해 TarGeT-A에 할당하기 위한 포함 기준:

2.1) 연구 등록 당시 BSA ≥0.45m2.

2.2) 여기에 자세히 설명된 적어도 하나의 관련된 실행 가능한 신체 변화의 존재:

• 세포 주기의 활성화를 유발하는 것으로 추정되는 병원성 변경:
• CDK4 또는 CDK6의 증폭
• CDKN2A, CDKN2B 또는 CDKN2C 삭제
• CCND1 또는 CCND2의 증폭
• PI3K/mTOR 경로의 활성화를 유발하는 것으로 추정되는 병원성 변경:
• PTEN의 결실 또는 돌연변이
• PIK3CA의 돌연변이 또는 증폭
• PIK3R1의 돌연변이
• 시퀀싱에 의한 동형접합(이대립유전자) RB1 소실의 증거가 있는 환자는 이 치료 프로토콜(TarGeT-A)에서 제외됩니다.
• 종양에 세포 주기 및/또는 PI3K/mTOR 경로를 활성화하는 것으로 의심되는 다른 변경이 있는 환자도 잠재적으로 자격이 될 수 있지만 국제 다학제 분자 스크리닝 위원회의 합의된 권장 사항을 따르는 경우에만 가능합니다.

2.3) 성능 수준: 16세 초과 환자의 경우 Karnofsky ≥ 50%, ag ≤ 16세 환자의 경우 Lansky ≥ 50. 마비로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 환자는 성과 점수를 평가할 목적으로 걸을 수 있는 것으로 간주됩니다.

2.4) HGG에 대한 선행 요법:

• 수술, RT, 덱사메타손이 허용됩니다. RT와 동시에 투여되는 Temozolomide는 허용되지만 권장되지 않습니다. HGG에 대한 다른 사전 항암 요법은 허용되지 않습니다.
• 환자는 광자 또는 양성자 RT를 받아야 합니다.
• 환자는 진단 생검 또는 절제 날짜로 정의된 최초 진단 후 31일 이내에 RT를 시작해야 합니다. 환자가 2번의 사전 수술(예: 생검 후 절제 또는 종양 축소)을 받은 경우 이 날짜가 두 번째 수술 날짜입니다.
• 광자 또는 양성자 빔을 통해 전달되는 RT는 표준 용량(DIPG의 경우 54Gy, 기타 HGG의 경우 59.4Gy, 원발성 척추 질환의 경우 XX, 및/또는 또는 연수막 전이성 질환).
• 환자는 RT 완료 후 35일 이내에 등록하고 치료를 시작해야 합니다. 프로토콜 치료를 시작할 수 있는 가장 빠른 환자는 RT 완료 후 28일입니다.

2.5) 장기 기능 요건

2.5.1) 적절한 골수 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

• 말초 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1000/mm3
• 혈소판 수 ≥ 100,000/mm3(수혈 독립적, 등록 전 최소 7일 동안 혈소판 수혈을 받지 않은 것으로 정의됨)
• 헤모글로빈 >8g/dL(수혈 가능)

2.5.2) 다음과 같이 정의되는 적절한 신장 기능:

• 크레아티닌 청소율 또는 방사성동위원소 GFR ≥ 70ml/min/1.73m2 또는
• (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) 다음과 같은 연령/성별: 남성 및 여성에 대해 1 내지 < 2세 = 0.6 mg/dL; 2 ~ < 6년 = 0.8 남성과 여성의 경우 mg/dL; 6~10세 미만 = 남녀 모두 1.0 mg/dL; 10~13세 미만 = 1.2 남성과 여성의 mg/dL. 13~16세 미만 = 1.5 남성의 경우 mg/dL, 여성의 경우 1.4mg/dL입니다.

2.5.3) 적절한 간 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

• 총 빌리루빈은 연령에 대한 기관 정상 상한치의 1.5배 이하여야 합니다.
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 기관 정상치의 3배
• 혈청 알부민 ≥ 2g/dL

2.5.4) 적절한 심장 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

• 심초음파에서 박출률 ≥ 50%
• QTc ≤ 450밀리초

2.5.5) 적절한 신경학적 기능은 다음과 같이 정의됩니다. CYP3A4/5의 강력한 유도제 또는 억제제가 아닌 항경련제를 잘 조절하는 경우 발작 장애가 있는 환자를 등록할 수 있습니다. (CYP3A4/5의 강력한 유도제 또는 억제제로 알려진 효소 유도 항간질제를 투여받는 환자는 적합하지 않음)

2.5.6) 적절한 폐 기능의 정의: 휴식 시 호흡곤란의 증거가 없고 결정을 위한 임상적 적응증이 있는 경우 실내 공기에서 맥박 산소 측정 >94%.

2.6) 사전 동의: 모든 환자 및/또는 부모 또는 법적 대리인은 서면 동의서에 서명해야 합니다. 적절한 경우 기관 지침에 따라 동의를 얻습니다.

모든 계층에 대한 제외 기준:

1. 동물/인간 연구에서 볼 수 있는 태아 및 기형 유발 부작용의 알려진 잠재적 위험으로 인해 임신부 또는 모유 수유 여성은 이 연구에 참여하지 않을 것입니다. 임신 검사는 초경 후 여아에게서 받아야 합니다. 가임 환자 또는 아이를 낳을 가능성이 있는 환자는 이 연구에서 치료를 받는 동안과 치료 완료 후 3개월 동안 적절한 피임 방법(호르몬 또는 차단 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다.

2. 병용 약물

   • 코르티코스테로이드를 투여받는 환자가 적합합니다. 코르티코스테로이드 사용은 반드시 보고해야 합니다.
   • 현재 다른 연구용 약물을 받고 있는 환자는 자격이 없습니다.
   • 현재 다른 항암제를 받고 있는 환자는 RT만 병행하는 테모졸로마이드를 제외하고는 자격이 없습니다.
   • CYP3A4/5의 강력한 유도제 또는 억제제인 ​​효소 유도 항경련제를 투여받는 환자는 적합하지 않습니다.
   • CYP3A4/5의 강력한 유도제 또는 억제제를 투여받는 환자는 자격이 없으며 연구 등록 14일 전부터 연구 종료까지 피해야 합니다.
   • QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물을 받고 있는 환자는 자격이 없습니다.
   • 와파린 또는 기타 쿠마딘 유래 항응고제로 항응고 치료를 받고 있는 환자는 적합하지 않습니다. 환자가 aPTT < 1.5Xs ULN 및 INR < 1.5로 정의되는 적절한 응고가 있는 한 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH) 또는 fondaparinux를 사용한 치료가 허용됩니다.
3. 조절되지 않는 감염이 있는 환자는 자격이 없습니다.
4. 연구자의 의견으로는 연구의 안전성 모니터링 요건을 준수할 수 없는 환자는 적합하지 않습니다.
5. 임상적으로 유의미한 활동성 흡수장애 증후군 또는 흡수에 영향을 줄 수 있는 기타 상태가 있는 것으로 알려진 환자는 자격이 없습니다.
6. 연구자의 의견에 따라 피험자의 안전에 영향을 미칠 수 있거나 연구 결과의 평가를 손상시킬 수 있는 이전 또는 진행 중인 임상적으로 중요한 의학적 또는 정신 질환이 있는 환자는 자격이 없습니다.