A ribociklib és az everolimusz vizsgálata HGG-ben és DIPG-ben

A TarGeT-A vizsgálati rétegek meghatározásai

• A réteg: Lokalizált, intracranialis, nem pontin és nem talamikus HGG-ben szenvedő betegek (akik nem felelnek meg a C-D réteg kritériumainak)
• B réteg: DIPG-s betegek
• C réteg: Primer thalamusban, gerincvelőben és/vagy másodlagos/sugárzással összefüggő HGG-ben szenvedő betegek.
• D réteg: metasztatikus/disszeminált HGG-ben, multifokális HGG-ben és/vagy cerebri gliomatosisban szenvedő betegek, akik CSI-t kaptak.

Bevételi kritériumok:

1. A TarGeT-SCR-re (centrális molekuláris és hisztopatológiai szűrés) való felvételhez már teljesültek a következő kritériumok:

   1.1) Életkor: a betegeknek legalább 12 hónaposnak és ≤30 évesnek kell lenniük a TarGeT-SCR-re történő felvétel időpontjában

   1.2) Diagnózis: az újonnan diagnosztizált HGG-ben (beleértve a DIPG-t is) szenvedő betegek jogosultak. Minden betegnek kivétel nélkül tumorszövettel kell rendelkeznie diagnosztikai biopsziából vagy reszekcióból. A HGG diagnózisát, beleértve a DIPG-t is, TarGeT-SCR-rel kell megerősíteni:

   • A DIPG diagnosztizálásához a betegeknek olyan tumorral kell rendelkezniük, amelynek epicentruma pontine, a híd legalább 2/3-a diffúz érintettségű, és kórszövettani vizsgálata megfelel a diffúz WHO 2-4. H3K27-módosult diffúz középvonali glioma).
   • Minden más daganat esetében a szövettani fokozatnak a WHO 3-4-es fokozatának kell lennie.

   1.3) Betegségi állapot: A beiratkozáshoz nincsenek betegségi állapotra vonatkozó követelmények

   • A mérhető betegséggel nem rendelkező betegek jogosultak.
   • Áttétes vagy multifokális betegségben vagy cerebri gliomatosisban szenvedő betegek, akik előzetesen CSI-t kaptak, jogosultak
   • Az elsődleges gerincvelői HGG-vel rendelkező betegek jogosultak
   • A másodlagos, sugárzással összefüggő HGG-ben szenvedő betegek jogosultak.
2. Felvételi feltételek a TarGeT-A-hoz való hozzárendeléshez, minden réteg esetében:

2.1) BSA ≥0,45m2 a tanulmányba lépéskor.

2.2) Legalább egy releváns, végrehajtható szomatikus elváltozás megléte, itt részletezve:

• Patogén elváltozások, amelyek feltételezhetően aktiválják a sejtciklust:
• CDK4 vagy CDK6 amplifikációja
• CDKN2A, CDKN2B vagy CDKN2C törlése
• A CCND1 vagy CCND2 amplifikációja
• Patogén elváltozások, amelyekről feltételezhető, hogy aktiválják a PI3K/mTOR útvonalat:
• A PTEN törlése vagy mutációja
• A PIK3CA mutációja vagy amplifikációja
• A PIK3R1 mutációja
• Azok a betegek, akiknél homozigóta (biallélikus) RB1-vesztés szekvenálással kimutatható, kizárásra kerülnek ebből a kezelési protokollból (TarGeT-A).
• Azok a betegek, akiknek daganataiban a sejtciklust és/vagy a PI3K/mTOR útvonalat feltételezhetően aktiváló egyéb elváltozások mutatkoznak, szintén jogosultak lehetnek, de csak a nemzetközi multidiszciplináris molekuláris szűrőbizottság konszenzusos ajánlása alapján.

2.3) Teljesítményszint: Karnofsky ≥ 50% 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky ≥ 50 16 évesnél idősebb betegeknél. Azokat a betegeket, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek tekintik a teljesítménypontszám értékelése céljából.

2.4) Előzetes HGG terápia:

• Sebészet, RT, dexametazon megengedett. A temozolomid RT-vel egyidejűleg történő alkalmazása megengedett, de nem javasolt. Más korábbi HGG rákellenes terápia nem megengedett.
• A betegeknek foton vagy proton RT-ben kell részesülniük.
• A betegeknek a kezdeti diagnózistól számított 31 naptári napon belül el kell kezdeniük az RT-t a diagnosztikai biopszia vagy reszekció időpontjaként. Ha egy betegen 2 előzetes műtéten esett át (pl. biopszia, majd reszekció vagy debulking), ez a második műtét időpontja.
• A foton- vagy protonsugárral szállított RT-t a standard adagolás 10%-án belüli dózisban kell beadni (54 Gy a DIPG-nél, 59,4 Gy más HGG-nél, XX primer gerincbetegségnél és/vagy XX Gy craniospinalis gerincvelői betegeknél vagy leptomeningealis metasztatikus betegség).
• A betegeknek legkésőbb az RT befejezését követő 35 naptári napon belül be kell jelentkezniük és meg kell kezdeniük a kezelést. A protokoll szerinti kezelést a betegek legkorábban az RT befejezése után 28 naptári nappal kezdhetik meg.

2.5) Szervműködési követelmények

2.5.1) Megfelelő csontvelő-funkció meghatározása:

• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm3
• Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót)
• Hemoglobin >8 g/dl (transzfundálható)

2.5.2) Megfelelő vesefunkció meghatározása:

• Kreatinin-clearance vagy radioizotóp GFR ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 VAGY
• Maximális szérum kreatinin alapján (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) életkor/nem a következők szerint: 1 és < 2 év = 0,6 mg/dl férfiak és nők esetében; 2 és < 6 év között = 0,8 mg/dL férfiak és nők esetében; 6 és < 10 év között = 1,0 mg/dl férfiak és nők esetében; 10 és < 13 év között = 1,2 mg/dl férfiak és nők esetében. 13 és < 16 év között = 1,5 mg/dl férfiaknál és 1,4 mg/dl nőknél.

2.5.3) A megfelelő májfunkció meghatározása:

• Az összbilirubin értékének ≤ 1,5-szerese kell legyen az életkor szerinti normál intézményi felső határértéknek
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának háromszorosa
• Szérum albumin ≥ 2g/dl

2.5.4) A megfelelő szívműködés meghatározása:

• Echocardiogram alapján ≥ 50% ejekciós frakció
• QTc ≤ 450 msec

2.5.5) Megfelelő neurológiai funkció A következőképpen definiálható: A görcsrohamban szenvedő betegek besorolhatók, ha jól kontrollálva vannak olyan antikonvulzív szerekkel, amelyek nem erős induktorok vagy gátlók a CYP3A4/5-nek. (Azok a betegek, akik enzimindukáló antiepilepsziás szereket kapnak, amelyek ismerten erős CYP3A4/5 induktorok vagy inhibitorok, nem alkalmasak erre)

2.5.6) Megfelelő tüdőfunkció Meghatározása: Nyugalomban nincs dyspnoe jele, és pulzoximetria >94% szobalevegőn, ha klinikai javallatok van a meghatározásra.

2.6) Tájékoztatott beleegyezés: Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes meghatalmazott képviselőjének írásos, tájékozott hozzájárulást kell aláírnia. A hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni

Kizárási kritériumok minden rétegre:

1. Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban, mivel a magzati és teratogén nemkívánatos események ismert potenciális kockázata áll fenn, amint azt állat/emberi vizsgálatokban is megfigyelték. A posztmenarchális lányoknál terhességi tesztet kell végezni. A fogamzóképes vagy szülőképes betegeknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszerek (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálat során és a kezelés befejezése után 3 hónapig.

2. Egyidejű gyógyszerek

   • A kortikoszteroidokat kapó betegek jogosultak. A kortikoszteroidok alkalmazását jelenteni kell.
   • Azok a betegek, akik jelenleg más vizsgálati gyógyszert kapnak, nem jogosultak.
   • Azok a betegek, akik jelenleg más rákellenes szert kapnak, nem jogosultak erre, kivéve a csak RT-vel egyidejűleg adott temozolomidot.
   • Azok a betegek, akik enzimindukáló antikonvulzív szereket kapnak, amelyek erős CYP3A4/5 induktorok vagy gátlók, nem alkalmasak erre.
   • Azok a betegek, akik erős CYP3A4/5 induktorokat vagy inhibitorokat kapnak, nem alkalmasak a felvételre, ezért a felvételt megelőző 14 naptól a vizsgálat végéig kerülni kell őket.
   • Azok a betegek, akik olyan gyógyszert kapnak, amelyről ismert, hogy meghosszabbítják a QTc-szakaszt, nem jogosultak erre.
   • Azok a betegek, akik terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülnek warfarinnal vagy más kumadin-eredetű antikoagulánsokkal, nem jogosultak erre. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinux-szal végzett terápia megengedett mindaddig, amíg a beteg megfelelő koagulációval rendelkezik, amely szerint aPTT < 1,5-szerese ULN és INR < 1,5.
3. A kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek nem jogosultak.
4. Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek, nem jogosultak.
5. Azok a betegek, akiknek ismert klinikailag jelentős aktív malabszorpciós szindrómája vagy más olyan állapota van, amely befolyásolhatja a felszívódást, nem alkalmazható.
6. Azok a betegek, akiknek korábban vagy folyamatban lévő klinikailag jelentős egészségügyi vagy pszichiátriai állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja az alany biztonságát, vagy ronthatja a vizsgálati eredmények értékelését.