Studie av Ribociclib och Everolimus i HGG och DIPG

TarGeT-A studie strata definitioner

• Stratum A: Patienter med lokaliserat, intrakraniellt, icke-pontint och icke-talamiskt HGG (som inte uppfyller kriterierna för strata C-D)
• Stratum B: Patienter med DIPG
• Stratum C: Patienter med primär talamus, ryggmärg och/eller sekundär/strålningsrelaterad HGG.
• Stratum D: Patienter med metastatisk/spridd HGG, multifokal HGG och/eller gliomatosis cerebri som fick CSI.

Inklusionskriterier:

1. Inklusionskriterier som redan är uppfyllda för att registrera sig på TarGeT-SCR (central molekylär och histopatologisk screening) baserat på:

   1.1) Ålder: patienter måste vara ≥12 månader och ≤30 år gamla vid tidpunkten för inskrivning på TarGeT-SCR

   1.2) Diagnos: patienter med nydiagnostiserad HGG, inklusive DIPG är berättigade. Alla patienter måste ha tumörvävnad från diagnostisk biopsi eller resektion, utan undantag. Diagnosen HGG, inklusive DIPG, måste ha bekräftats genom TarGeT-SCR:

   • För diagnos av DIPG måste patienter ha en tumör med pontin epicentrum och diffus involvering av minst 2/3 av pons, med histopatologi, förenlig med diffust WHO grad 2-4 gliom (t.ex. diffust astrocytom, anaplastiskt astrocytom, glioblastom, H3K27-förändrat diffust mittlinjegliom).
   • För alla andra tumörer måste histologisk grad vara WHO grad 3-4.

   1.3) Sjukdomsstatus: Det finns inga krav på sjukdomsstatus för inskrivning

   • Patienter utan mätbar sjukdom är berättigade.
   • Patienter med metastaserande eller multifokal sjukdom eller gliomatosis cerebri som fått CSI i förväg är berättigade
   • Patienter med primär spinal HGG är berättigade
   • Patienter med sekundär, strålningsrelaterad HGG är berättigade.
2. Inklusionskriterier för tilldelning till TarGeT-A, för alla strata:

2.1) BSA ≥0,45m2 vid tidpunkten för studiestart.

2.2) Förekomst av minst en relevant somatisk ändring som kan utföras, beskrivs här:

• Patogena förändringar som antas orsaka aktivering av cellcykeln:
• Amplifiering av CDK4 eller CDK6
• Radering av CDKN2A, CDKN2B eller CDKN2C
• Amplifiering av CCND1 eller CCND2
• Patogena förändringar som antas orsaka aktivering av PI3K/mTOR-vägen:
• Deletion eller mutation av PTEN
• Mutation eller amplifiering av PIK3CA
• Mutation av PIK3R1
• Patienter med tecken på homozygot (biallel) RB1-förlust genom sekvensering exkluderas från detta behandlingsprotokoll (TarGeT-A).
• Patienter vars tumörer har andra förändringar som misstänks aktivera cellcykeln och/eller PI3K/mTOR-vägen kan potentiellt också vara berättigade, men endast efter konsensusrekommendation från den internationella multidisciplinära molekylära screeningkommittén.

2.3) Prestationsnivå: Karnofsky ≥ 50 % för patienter > 16 år och Lansky ≥ 50 för patienter ≤ 16 år gamla. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

2.4) Tidigare terapi för HGG:

• Kirurgi, RT, dexametason är tillåtna. Temozolomid administrerat samtidigt med RT är tillåtet men avskräckt. Ingen annan tidigare anticancerterapi för HGG kommer att tillåtas.
• Patienterna måste ha fått foton eller proton RT.
• Patienter måste ha påbörjat RT inom 31 kalenderdagar efter den initiala diagnosen definierat som datumet för diagnostisk biopsi eller resektion. Om en patient genomgick 2 operationer i förväg (t.ex. biopsi och sedan resektion eller debulking), är detta datumet för den andra operationen.
• RT levererad via foton- eller protonstråle, måste ha administrerats till en dos inom 10 % av standarddoseringen (54 Gy för DIPG, 59,4 Gy för annan HGG, XX för primär ryggradssjukdom och/eller XX Gy kraniospinal för patienter med spinal eller leptomeningeal metastaserande sjukdom).
• Patienter måste anmäla sig och påbörja behandling Senast 35 kalenderdagar efter avslutad RT. De tidigaste patienterna som kan påbörja protokollbehandling är 28 kalenderdagar efter avslutad RT.

2.5) Organfunktionskrav

2.5.1) Adekvat benmärgsfunktion Definieras som:

• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3
• Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner på minst 7 dagar före inskrivning)
• Hemoglobin >8 g/dL (kan transfunderas)

2.5.2) Adekvat njurfunktion Definieras som:

• Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 ELLER
• Maximalt serumkreatinin baserat på (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) ålder/kön enligt följande: 1 till < 2 år=0,6 mg/dL för män och kvinnor; 2 till < 6 år=0,8 mg/dL för män och kvinnor; 6 till < 10 år = 1,0 mg/dL för män och kvinnor; 10 till < 13 år=1,2 mg/dL för män och kvinnor. 13 till < 16 år=1,5 mg/dL för män och 1,4 mg/dL för kvinnor.

2.5.3) Adekvat leverfunktion Definieras som:

• Totalt bilirubin måste vara ≤ 1,5 gånger institutionell övre normalgräns för ålder
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 gånger institutionell övre normalgräns
• Serumalbumin ≥ 2g/dL

2.5.4) Adekvat hjärtfunktion Definieras som:

• Utstötningsfraktion på ≥ 50 % med ekokardiogram
• QTc ≤ 450 msek

2.5.5) Adekvat neurologisk funktion Definierat som: Patienter med anfallsstörning kan inkluderas om de är välkontrollerade på antikonvulsiva medel som inte är starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5. (Patienter som får enzyminducerande antiepileptika som är kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5 är inte berättigade)

2.5.6) Adekvat lungfunktion Definierat som: Inga tecken på dyspné i vila och en pulsoximetri >94 % på rumsluft om det finns klinisk indikation för bestämning.

2.6) Informerat samtycke: Alla patienter och/eller deras föräldrar eller lagligt auktoriserade representanter måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer

Uteslutningskriterier för alla strata:

1. Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av kända potentiella risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människastudier. Graviditetstest måste tas på flickor som är postmenarkala. Patienter i fertil eller barnfaderpotential måste gå med på att använda adekvata preventivmetoder (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) medan de behandlas i denna studie och i 3 månader efter avslutad terapi.

2. Samtidig medicinering

   • Patienter som får kortikosteroider är berättigade. Användning av kortikosteroider måste rapporteras.
   • Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte behöriga.
   • Patienter som för närvarande får andra anticancerläkemedel är inte berättigade, med undantag för temozolomid som endast ges samtidigt med RT.
   • Patienter som får enzyminducerande antikonvulsiva medel som är starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5 är inte berättigade.
   • Patienter som får starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5 är inte kvalificerade och bör undvikas från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien.
   • Patienter som får mediciner som är kända för att förlänga QTc-intervallet är inte berättigade.
   • Patienter som får terapeutisk antikoagulering med warfarin eller andra antikoagulantia härrörande från kumadin är inte berättigade. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten så länge som patienten har adekvat koagulation definierad som aPTT < 1,5Xs ULN och INR < 1,5.
3. Patienter som har en okontrollerad infektion är inte behöriga.
4. Patienter som, enligt utredarens uppfattning, kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav är inte behöriga.
5. Patienter med känt kliniskt signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som kan påverka absorptionen är inte kvalificerade.
6. Patienter med tidigare eller pågående kliniskt signifikant medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som enligt utredarens uppfattning kan påverka patientens säkerhet eller kan försämra bedömningen av studieresultat är inte behöriga.