Studie av Ribociclib og Everolimus i HGG og DIPG

Definisjoner av TarGeT-A-studielag

• Stratum A: Pasienter med lokalisert, intrakraniell, ikke-pontin og ikke-thalamisk HGG (som ikke oppfyller kriteriene for strata C-D)
• Stratum B: Pasienter med DIPG
• Stratum C: Pasienter med primær thalamus, ryggmarg og/eller sekundær/strålerelatert HGG.
• Stratum D: Pasienter med metastatisk/disseminert HGG, multifokal HGG og/eller gliomatosis cerebri som fikk CSI.

Inklusjonskriterier:

1. Inkluderingskriterier som allerede er oppfylt for å melde seg på TarGeT-SCR (sentral molekylær og histopatologisk screening) basert på:

   1.1) Alder: Pasienter må være ≥12 måneder og ≤30 år på tidspunktet for registrering på TarGeT-SCR

   1.2) Diagnose: Pasienter med nydiagnostisert HGG, inkludert DIPG er kvalifisert. Alle pasienter skal ha tumorvev fra diagnostisk biopsi eller reseksjon, uten unntak. Diagnosen HGG, inkludert DIPG, må ha blitt bekreftet gjennom TarGeT-SCR:

   • For diagnostisering av DIPG må pasienter ha en svulst med pontine episenter og diffus involvering av minst 2/3 av ponsene, med histopatologi, i samsvar med diffust WHO grad 2-4 gliom (f.eks. diffust astrocytom, anaplastisk astrocytom, glioblastom, H3K27-endret diffus midtlinjegliom).
   • For alle andre svulster må histologisk grad være WHO grad 3-4.

   1.3) Sykdomsstatus: Det er ingen krav til sykdomsstatus for påmelding

   • Pasienter uten målbar sykdom er kvalifisert.
   • Pasienter med metastatisk eller multifokal sykdom eller gliomatosis cerebri som mottok på forhånd CSI er kvalifisert
   • Pasienter med primær spinal HGG er kvalifisert
   • Pasienter med sekundær, strålerelatert HGG er kvalifisert.
2. Inkluderingskriterier for tildeling til TarGeT-A, for alle strata:

2.1) BSA ≥0,45m2 ved studiestart.

2.2) Tilstedeværelse av minst én relevant somatisk endring som kan handles, detaljert her:

• Patogene endringer som antas å forårsake aktivering av cellesyklus:
• Amplifikasjon av CDK4 eller CDK6
• Sletting av CDKN2A, CDKN2B eller CDKN2C
• Amplifikasjon av CCND1 eller CCND2
• Patogene endringer som antas å forårsake aktivering av PI3K/mTOR-banen:
• Sletting eller mutasjon av PTEN
• Mutasjon eller amplifikasjon av PIK3CA
• Mutasjon av PIK3R1
• Pasienter med tegn på homozygot (biallelisk) RB1-tap ved sekvensering er ekskludert fra denne behandlingsprotokollen (TarGeT-A).
• Pasienter hvis svulster har andre endringer som mistenkes å aktivere cellesyklusen og/eller PI3K/mTOR-veien, kan potensielt også være kvalifisert, men kun etter konsensusanbefaling fra den internasjonale multidisiplinære molekylære screeningskomiteen.

2.3) Ytelsesnivå: Karnofsky ≥ 50 % for pasienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 16 år. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

2.4) Tidligere terapi for HGG:

• Kirurgi, RT, deksametason er tillatt. Temozolomid administrert samtidig med RT er tillatt, men frarådes. Ingen annen tidligere kreftbehandling for HGG vil bli tillatt.
• Pasienter må ha mottatt foton eller proton RT.
• Pasienter må ha startet RT innen 31 kalenderdager etter første diagnose definert som datoen for diagnostisk biopsi eller reseksjon. Hvis en pasient gjennomgikk 2 operasjoner på forhånd (f.eks. biopsi og deretter reseksjon eller debulking), er dette datoen for den andre operasjonen.
• RT levert via foton- eller protonstråle, må ha blitt administrert til en dose innenfor 10 % av standarddosering (54 Gy for DIPG, 59,4 Gy for annen HGG, XX for primær spinalsykdom og/eller XX Gy kraniospinal for pasienter med spinal eller leptomeningeal metastatisk sykdom).
• Pasienter må melde seg inn og starte behandling Senest 35 kalenderdager etter fullført RT. De tidligste pasientene som kan starte protokollbehandling er 28 kalenderdager etter fullført RT.

2.5) Krav til organfunksjon

2.5.1) Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som:

• Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3
• Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering)
• Hemoglobin >8 g/dL (kan transfunderes)

2.5.2) Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som:

• Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 ELLER
• Maksimal serumkreatinin basert på (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) alder/kjønn som følger: 1 til < 2 år=0,6 mg/dL for menn og kvinner; 2 til < 6 år=0,8 mg/dL for menn og kvinner; 6 til < 10 år = 1,0 mg/dL for menn og kvinner; 10 til < 13 år=1,2 mg/dL for menn og kvinner. 13 til < 16 år=1,5 mg/dL for menn og 1,4 mg/dL for kvinner.

2.5.3) Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som:

• Total bilirubin må være ≤ 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense for alder
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 ganger institusjonell øvre normalgrense
• Serumalbumin ≥ 2g/dL

2.5.4) Tilstrekkelig hjertefunksjon Definert som:

• Ejeksjonsfraksjon på ≥ 50 % ved ekkokardiogram
• QTc ≤ 450 msek

2.5.5) Adekvat nevrologisk funksjon Definert som: Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de er godt kontrollert på antikonvulsiva som ikke er sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5. (Pasienter som får enzyminduserende antiepileptika som er kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5 er ikke kvalifisert)

2.5.6) Adekvat lungefunksjon Definert som: Ingen tegn på dyspné i hvile, og en pulsoksymetri >94 % på romluft dersom det er klinisk indikasjon for bestemmelse.

2.6) Informert samtykke: Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier for alle lag:

1. Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av kjente potensielle risikoer for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Pasienter i fertil eller far til barn må samtykke i å bruke adekvate prevensjonsmetoder (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) mens de behandles i denne studien og i 3 måneder etter fullført behandling.

2. Samtidige medisiner

   • Pasienter som får kortikosteroider er kvalifisert. Bruk av kortikosteroider skal rapporteres.
   • Pasienter som for tiden får et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert.
   • Pasienter som for tiden får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert, med unntak av temozolomid gitt samtidig med kun RT.
   • Pasienter som får enzyminduserende antikonvulsiva som er sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5 er ikke kvalifisert.
   • Pasienter som får sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5 er ikke kvalifisert og bør unngås fra 14 dager før registrering til slutten av studien.
   • Pasienter som får medisiner som er kjent for å forlenge QTc-intervallet, er ikke kvalifisert.
   • Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon med warfarin eller andre kumadin-avledede antikoagulanter er ikke kvalifisert. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinuks er tillatt så lenge pasienten har adekvat koagulasjon definert som aPTT < 1,5Xs ULN og INR < 1,5.
3. Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert.
4. Pasienter som, etter utforskerens oppfatning, kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien, er ikke kvalifisert.
5. Pasienter med kjent klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan påvirke absorpsjon er ikke kvalifisert.
6. Pasienter med tidligere eller pågående klinisk signifikant medisinsk eller psykiatrisk tilstand som etter etterforskerens mening kan påvirke sikkerheten til forsøkspersonen, eller kan svekke vurderingen av studieresultater, er ikke kvalifisert.