Estudo de Ribociclibe e Everolimus em HGG e DIPG

Definições dos estratos do estudo TarGeT-A

• Estrato A: Pacientes com HGG localizada, intracraniana, não pontina e não talâmica (que não preenchem os critérios para os estratos C-D)
• Estrato B: Pacientes com DIPG
• Estrato C: Pacientes com HGG primário talâmico, da medula espinhal e/ou secundário/relacionado à radiação.
• Estrato D: Pacientes com HGG metastático/disseminado, HGG multifocal e/ou gliomatose cerebral que receberam CSI.

Critério de inclusão:

1. Critérios de inclusão já atendidos para inscrição no TarGeT-SCR (triagem molecular e histopatológica central) com base em:

   1.1) Idade: os pacientes devem ter ≥12 meses e ≤30 anos de idade no momento da inscrição no TarGeT-SCR

   1.2) Diagnóstico: pacientes com diagnóstico recente de HGG, incluindo DIPG, são elegíveis. Todos os pacientes devem ter tecido tumoral de biópsia diagnóstica ou ressecção, sem exceções. O diagnóstico de HGG, incluindo DIPG, deve ter sido confirmado através do TarGeT-SCR:

   • Para o diagnóstico de DIPG, os pacientes devem ter um tumor com epicentro pontino e envolvimento difuso de pelo menos 2/3 da ponte, com histopatologia compatível com glioma difuso grau 2-4 da OMS (por exemplo, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, glioblastoma, Glioma difuso de linha média H3K27 alterado).
   • Para todos os outros tumores, o grau histológico deve ser grau 3-4 da OMS.

   1.3) Estado de doença: Não há requisitos de estado de doença para inscrição

   • Pacientes sem doença mensurável são elegíveis.
   • Pacientes com doença metastática ou multifocal ou gliomatose cerebral que receberam CSI inicial são elegíveis
   • Pacientes com HGG espinhal primário são elegíveis
   • Pacientes com HGG secundário relacionado à radiação são elegíveis.
2. Critérios de inclusão para atribuição ao TarGeT-A, para todos os estratos:

2.1) BSA ≥0,45m2 no momento da entrada no estudo.

2.2) Presença de pelo menos uma alteração somática acionável relevante, detalhada aqui:

• Alterações patogênicas presumivelmente causadoras da ativação do ciclo celular:
• Amplificação de CDK4 ou CDK6
• Deleção de CDKN2A, CDKN2B ou CDKN2C
• Amplificação de CCND1 ou CCND2
• Alterações patogênicas presumivelmente causadoras da ativação da via PI3K/mTOR:
• Deleção ou mutação de PTEN
• Mutação ou amplificação de PIK3CA
• Mutação de PIK3R1
• Os pacientes com evidência de perda RB1 homozigótica (bialélica) por sequenciamento são excluídos deste protocolo de tratamento (TarGeT-A).
• Pacientes cujos tumores abrigam outras alterações suspeitas de ativar o ciclo celular e/ou a via PI3K/mTOR também poderiam ser elegíveis, mas apenas seguindo recomendação consensual do comitê internacional multidisciplinar de triagem molecular.

2.3) Nível de Performance: Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 anos e Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

2.4) Terapia Prévia para HGG:

• Cirurgia, RT, dexametasona são permitidos. A administração concomitante de temozolomida com RT é permitida, mas desencorajada. Nenhuma outra terapia anticancerígena prévia para HGG será permitida.
• Os pacientes devem ter recebido RT de fótons ou prótons.
• Os pacientes devem ter iniciado a RT dentro de 31 dias após o diagnóstico inicial definido como a data da biópsia ou ressecção diagnóstica. Se um paciente foi submetido a 2 cirurgias iniciais (por exemplo, biópsia e depois ressecção ou citorredução), esta é a data da segunda cirurgia.
• A RT administrada por feixe de fótons ou prótons deve ter sido administrada em uma dose dentro de 10% da dosagem padrão (54 Gy para DIPG, 59,4 Gy para outro HGG, XX para doença espinhal primária e/ou XX Gy cranioespinhal para pacientes com ou doença metastática leptomeníngea).
• Os pacientes devem se inscrever e iniciar o tratamento no máximo 35 dias corridos após a conclusão da RT. Os primeiros pacientes podem começar o tratamento de protocolo é de 28 dias corridos após a conclusão da RT.

2.5) Requisitos de Funcionamento do Órgão

2.5.1) Função adequada da medula óssea definida como:

• Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1000/mm3
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
• Hemoglobina >8 g/dL (pode ser transfundido)

2.5.2) Função Renal Adequada Definida como:

• Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 OU
• A creatinina sérica máxima com base em (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) idade/gênero da seguinte forma: 1 a < 2 anos=0,6 mg/dL para homens e mulheres; 2 a < 6 anos=0,8 mg/dL para homens e mulheres; 6 a < 10 anos= 1,0 mg/dL para homens e mulheres; 10 a < 13 anos = 1,2 mg/dL para homens e mulheres. 13 a < 16 anos = 1,5 mg/dL para homens e 1,4 mg/dL para mulheres.

2.5.3) Função hepática adequada definida como:

• A bilirrubina total deve ser ≤ 1,5 vezes o limite superior institucional normal para a idade
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 vezes o limite superior institucional do normal
• Albumina sérica ≥ 2g/dL

2.5.4) Função Cardíaca Adequada Definida como:

• Fração de ejeção de ≥ 50% por ecocardiograma
• QTc ≤ 450 mseg

2.5.5) Função Neurológica Adequada Definida como: Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se bem controlados com anticonvulsivantes que não sejam indutores ou inibidores potentes do CYP3A4/5. (Pacientes recebendo drogas antiepilépticas indutoras de enzimas que são fortes indutores ou inibidores de CYP3A4/5 não são elegíveis)

2.5.6) Função Pulmonar Adequada Definida como: Nenhuma evidência de dispnéia em repouso e uma oximetria de pulso >94% em ar ambiente se houver indicação clínica para determinação.

2.6) Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legais autorizados devem assinar um termo de consentimento informado por escrito. O assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

Critérios de exclusão para todos os estratos:

1. Mulheres grávidas ou amamentando não serão incluídas neste estudo devido aos riscos potenciais conhecidos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem concordar em usar métodos anticoncepcionais adequados (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante o tratamento neste estudo e por 3 meses após o término da terapia.

2. Medicamentos Concomitantes

   • Os pacientes que recebem corticosteróides são elegíveis. O uso de corticosteroides deve ser relatado.
   • Os pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis.
   • Os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis, com exceção da temozolomida administrada concomitantemente com RT apenas.
   • Os pacientes que estão recebendo anticonvulsivantes indutores enzimáticos que são fortes indutores ou inibidores de CYP3A4/5 não são elegíveis.
   • Os pacientes que estão recebendo fortes indutores ou inibidores de CYP3A4/5 não são elegíveis e devem ser evitados 14 dias antes da inscrição até o final do estudo.
   • Os pacientes que estão recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc não são elegíveis.
   • Os pacientes que estão recebendo anticoagulação terapêutica com varfarina ou outros anticoagulantes derivados da coumadina não são elegíveis. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida desde que o paciente tenha uma coagulação adequada definida como aPTT < 1,5X LSN e INR < 1,5.
3. Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis.
4. Os pacientes que, na opinião do investigador, não forem capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.
5. Pacientes com síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa conhecida ou outra condição que possa afetar a absorção não são elegíveis.
6. Pacientes com condições médicas ou psiquiátricas clinicamente significativas anteriores ou em andamento que, na opinião do investigador, possam afetar a segurança do sujeito ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo não são elegíveis.