Ribociclib 和依维莫司在 HGG 和 DIPG 中的研究

TarGeT-A 研究分层定义

• A 层：局部、颅内、非桥脑和非丘脑 HGG 患者（不符合 C-D 层标准的患者）
• B 层：DIPG 患者
• C 层：患有原发性丘脑、脊髓和/或继发性/放射相关 HGG 的患者。
• D 层：接受 CSI 的转移性/播散性 HGG、多灶性 HGG 和/或脑胶质瘤病患者。

纳入标准：

1. 已经满足纳入 TarGeT-SCR（中心分子和组织病理学筛查）的纳入标准基于：

   1.1) 年龄：患者在参加 TarGeT-SCR 时年龄必须≥12 个月且≤30 岁

   1.2) 诊断：初诊HGG，包括DIPG的患者符合条件。 所有患者都必须有来自诊断活检或切除的肿瘤组织，无一例外。 HGG（包括 DIPG）的诊断必须已通过 TarGeT-SCR 确认：

   • 对于 DIPG 的诊断，患者的肿瘤必须位于脑桥中心并且至少 2/3 脑桥弥漫性受累，组织病理学符合弥漫性 WHO 2-4 级神经胶质瘤（例如，弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、 H3K27 改变的弥漫性中线胶质瘤）。
   • 对于所有其他肿瘤，组织学分级必须为 WHO 3-4 级。

   1.3）疾病状态：入组无疾病状态要求

   • 没有可测量疾病的患者符合条件。
   • 接受前期 CSI 的转移性或多灶性疾病或脑胶质瘤病患者符合条件
   • 患有原发性脊髓 HGG 的患者符合条件
   • 患有继发性辐射相关 HGG 的患者符合条件。
2. 分配给 TarGeT-A 的纳入标准，适用于所有阶层：

2.1) 进入研究时 BSA ≥0.45m2。

2.2) 存在至少一种相关的可操作的体细胞改变，详见此处：

• 推测会导致细胞周期激活的致病性改变：
• CDK4 或 CDK6 的扩增
• 删除 CDKN2A、CDKN2B 或 CDKN2C
• CCND1 或 CCND2 的扩增
• 推定导致 PI3K/mTOR 通路激活的致病性改变：
• PTEN缺失或突变
• PIK3CA 的突变或扩增
• PIK3R1 突变
• 具有通过测序发现纯合子（双等位基因）RB1 缺失证据的患者被排除在该治疗方案之外（TarGeT-A）。
• 肿瘤具有其他疑似激活细胞周期和/或 PI3K/mTOR 通路的改变的患者也可能符合条件，但必须遵循国际多学科分子筛查委员会的共识建议。

2.3) 性能水平：对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky ≥ 50%，对于年龄≤ 16 岁的患者，Lansky ≥ 50。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。

2.4) HGG 的先前治疗：

• 手术、放疗、地塞米松是允许的。 替莫唑胺与 RT 同时给药是允许的，但不鼓励。 不允许对 HGG 进行其他先前的抗癌治疗。
• 患者必须接受过光子或质子放疗。
• 患者必须在初始诊断定义为诊断性活检或切除日期的 31 个日历日内开始放疗。 如果患者接受了 2 次前期手术（例如，活检然后切除或减瘤），则这是第二次手术的日期。
• 通过光子或质子束进行的放疗，剂量必须在标准剂量的 10% 以内（DIPG 54 Gy，其他 HGG 59.4 Gy，原发性脊柱疾病 XX，和/或脊柱脊髓病患者颅脊髓 XX Gy或软脑膜转移性疾病）。
• 患者必须在完成 RT 后 35 个日历日内登记并开始治疗。 最早可以开始方案治疗的患者是完成 RT 后的 28 个日历日。

2.5) 器官功能要求

2.5.1) 足够的骨髓功能定义为：

• 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/mm3
• 血小板计数 ≥ 100,000/mm3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）
• 血红蛋白 >8 g/dL（可以输血）

2.5.2) 足够的肾功能定义为：

• 肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73 m2 或
• 最大血清肌酐基于 (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) 年龄/性别如下：男性和女性 1 至 < 2 岁=0.6 mg/dL； 2 至 < 6 岁=0.8 男性和女性的 mg/dL； 6 至 < 10 岁= 1.0 mg/dL 男性和女性； 10 至 < 13 岁=1.2 mg/dL 男性和女性。 13 至 < 16 岁=1.5 男性为 mg/dL，女性为 1.4 mg/dL。

2.5.3) 足够的肝功能定义为：

• 总胆红素必须≤ 1.5 倍机构正常年龄上限
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 机构正常上限的 3 倍
• 血清白蛋白≥2g/dL

2.5.4) 足够的心脏功能定义为：

• 超声心动图射血分数≥50%
• QTc ≤ 450 毫秒

2.5.5) 足够的神经功能定义为：如果使用不是 CYP3A4/5 的强诱导剂或抑制剂的抗惊厥药控制良好，则患有癫痫症的患者可以入组。 （接受已知为 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂的酶诱导抗癫痫药物的患者不符合资格）

2.5.6) 适当的肺功能定义为：没有休息时呼吸困难的证据，如果有临床指征需要测定，则室内空气中的脉搏血氧饱和度 >94%。

2.6) 知情同意：所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书。 同意，在适当的时候，将根据机构指南获得

所有阶层的排除标准：

1. 由于动物/人类研究中已知的胎儿和致畸不良事件的潜在风险，孕妇或哺乳期妇女将不会参加本研究。 必须对月经后期的女孩进行妊娠试验。 有生育能力或可能成为孩子父亲的患者必须同意在本研究中接受治疗并在完成治疗后 3 个月内使用适当的避孕方法（激素或屏障避孕方法；禁欲）。

2. 合并用药

   • 接受皮质类固醇的患者符合条件。 必须报告皮质类固醇的使用。
   • 目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件。
   • 目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者不符合条件，但仅与 RT 同时给予替莫唑胺除外。
   • 正在接受作为 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂的酶诱导抗惊厥药的患者不符合条件。
   • 正在接受 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂的患者不符合条件，应在入组前 14 天至研究结束期间避免使用。
   • 正在接受已知会延长 QTc 间期的药物治疗的患者不符合条件。
   • 正在接受华法林或其他香豆素衍生抗凝剂抗凝治疗的患者不符合条件。 只要患者具有足够的凝血定义为 aPTT < 1.5Xs ULN 和 INR < 1.5，就允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素进行治疗。
3. 感染不受控制的患者不符合条件。
4. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格。
5. 患有已知临床显着活动性吸收不良综合征或其他可能影响吸收的病症的患者不符合条件。
6. 研究者认为可能影响受试者安全或可能影响研究结果评估的先前或正在进行的具有临床意义的医学或精神疾病的患者不符合条件。