Studie van Ribociclib en Everolimus bij HGG en DIPG

TarGeT-A studie strata definities

• Stratum A: patiënten met gelokaliseerde, intracraniale, niet-pontine en niet-thalamische HGG (die niet voldoen aan de criteria voor strata C-D)
• Stratum B: Patiënten met DIPG
• Stratum C: Patiënten met primaire thalamische, ruggenmerg- en/of secundaire/stralingsgerelateerde HGG.
• Stratum D: Patiënten met gemetastaseerd/gedissemineerd HGG, multifocaal HGG en/of gliomatosis cerebri die CSI kregen.

Inclusiecriteria:

1. Er is al voldaan aan de opnamecriteria om deel te nemen aan TarGeT-SCR (centrale moleculaire en histopathologische screening) op basis van:

   1.1) Leeftijd: patiënten moeten ≥12 maanden en ≤30 jaar oud zijn op het moment van inschrijving op TarGeT-SCR

   1.2) Diagnose: patiënten met nieuw gediagnosticeerde HGG, inclusief DIPG komen in aanmerking. Alle patiënten moeten zonder uitzondering tumorweefsel hebben van diagnostische biopsie of resectie. De diagnose HGG, inclusief DIPG, moet bevestigd zijn via TarGeT-SCR:

   • Voor de diagnose van DIPG moeten patiënten een tumor hebben met pontine epicentrum en diffuse betrokkenheid van ten minste 2/3 van de pons, met histopathologie, consistent met diffuus WHO graad 2-4 glioom (bijv. diffuus astrocytoom, anaplastisch astrocytoom, glioblastoom, H3K27-veranderd diffuus middellijnglioom).
   • Voor alle andere tumoren moet de histologische graad WHO-graad 3-4 zijn.

   1.3) Ziektestatus: Er zijn geen ziektestatusvereisten voor inschrijving

   • Patiënten zonder meetbare ziekte komen in aanmerking.
   • Patiënten met gemetastaseerde of multifocale ziekte of gliomatosis cerebri die vooraf CSI hebben gekregen, komen in aanmerking
   • Patiënten met een primaire spinale HGG komen in aanmerking
   • Patiënten met secundair, stralingsgerelateerd HGG komen in aanmerking.
2. Inclusiecriteria voor toewijzing aan TarGeT-A, voor alle strata:

2.1) BSA ≥0,45m2 bij aanvang studie.

2.2) Aanwezigheid van ten minste één relevante bruikbare somatische verandering, hier beschreven:

• Pathogene veranderingen waarvan wordt aangenomen dat ze de activering van de celcyclus veroorzaken:
• Versterking van CDK4 of CDK6
• Verwijdering van CDKN2A, CDKN2B of CDKN2C
• Versterking van CCND1 of CCND2
• Pathogene veranderingen waarvan wordt aangenomen dat ze de activering van de PI3K/mTOR-route veroorzaken:
• Verwijdering of mutatie van PTEN
• Mutatie of versterking van PIK3CA
• Mutatie van PIK3R1
• Patiënten met bewijs van homozygoot (biallelisch) RB1-verlies door sequencing zijn uitgesloten van dit behandelingsprotocol (TarGeT-A).
• Patiënten bij wie de tumoren andere veranderingen bevatten waarvan wordt vermoed dat ze de celcyclus en/of PI3K/mTOR-route activeren, kunnen mogelijk ook in aanmerking komen, maar alleen na consensusaanbeveling door de internationale multidisciplinaire commissie voor moleculaire screening.

2.3) Prestatieniveau: Karnofsky ≥ 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 16 jaar oud. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

2.4) Voorafgaande therapie voor HGG:

• Chirurgie, RT, dexamethason zijn toegestaan. Temozolomide gelijktijdig toegediend met RT is toegestaan ​​maar wordt afgeraden. Geen enkele andere eerdere antikankertherapie voor HGG is toegestaan.
• Patiënten moeten foton- of proton-RT hebben gekregen.
• Patiënten moeten met RT zijn begonnen binnen 31 kalenderdagen na de eerste diagnose, gedefinieerd als de datum van diagnostische biopsie of resectie. Als een patiënt vooraf 2 operaties heeft ondergaan (bijv. biopsie en vervolgens resectie of debulking), is dit de datum van de tweede operatie.
• RT toegediend via fotonen- of protonenbundel, moet zijn toegediend tot een dosis binnen 10% van de standaarddosering (54 Gy voor DIPG, 59,4 Gy voor ander HGG, XX voor primaire spinale ziekte en/of XX Gy craniospinaal voor patiënten met spinale of leptomeningeale metastatische ziekte).
• Patiënten moeten zich inschrijven en de behandeling starten Niet later dan 35 kalenderdagen na voltooiing van RT. De vroegste patiënten die met de protocolbehandeling kunnen beginnen, zijn 28 kalenderdagen na voltooiing van de RT.

2.5) Vereisten voor orgaanfuncties

2.5.1) Adequate beenmergfunctie Gedefinieerd als:

• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Hemoglobine >8 g/dL (kan worden getransfundeerd)

2.5.2) Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:

• Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 OF
• Maximale serumcreatinine op basis van (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) leeftijd/geslacht als volgt: 1 tot < 2 jaar=0,6 mg/dl voor mannen en vrouwen; 2 tot < 6 jaar=0,8 mg/dL voor mannen en vrouwen; 6 tot < 10 jaar= 1,0 mg/dL voor mannen en vrouwen; 10 tot < 13 jaar=1,2 mg/dL voor mannen en vrouwen. 13 tot < 16 jaar=1,5 mg/dL voor mannen en 1,4 mg/dL voor vrouwen.

2.5.3) Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:

• Totaal bilirubine moet ≤ 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal voor leeftijd zijn
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 keer de institutionele bovengrens van normaal
• Serumalbumine ≥ 2g/dL

2.5.4) Adequate hartfunctie Gedefinieerd als:

• Ejectiefractie van ≥ 50% op echocardiogram
• QTc ≤ 450 msec

2.5.5) Adequate neurologische functie Gedefinieerd als: Patiënten met convulsies kunnen worden opgenomen als ze goed onder controle zijn met anticonvulsiva die geen sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5 zijn. (Patiënten die enzyminducerende anti-epileptica krijgen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5 zijn, komen niet in aanmerking)

2.5.6) Adequate longfunctie Gedefinieerd als: Geen bewijs van kortademigheid in rust en een pulsoximetrie >94% bij kamerlucht als er een klinische indicatie is voor bepaling.

2.6) Geïnformeerde toestemming: Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk bevoegde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling

Uitsluitingscriteria voor alle lagen:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, zullen niet deelnemen aan dit onderzoek vanwege bekende potentiële risico's op foetale en teratogene bijwerkingen, zoals waargenomen in dier-/mensstudies. Zwangerschapstesten moeten worden afgenomen bij meisjes die postmenarchaal zijn. Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten akkoord gaan met het gebruik van geschikte anticonceptiemethoden (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) tijdens de behandeling van dit onderzoek en gedurende 3 maanden na het voltooien van de therapie.

2. Gelijktijdige medicijnen

   • Patiënten die corticosteroïden krijgen, komen in aanmerking. Het gebruik van corticosteroïden moet worden gemeld.
   • Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen, komen niet in aanmerking.
   • Patiënten die momenteel andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking, met uitzondering van temozolomide dat gelijktijdig met alleen RT wordt gegeven.
   • Patiënten die enzyminducerende anticonvulsiva krijgen die sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5 zijn, komen niet in aanmerking.
   • Patiënten die sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5 krijgen, komen niet in aanmerking en moeten worden vermeden vanaf 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving tot het einde van het onderzoek.
   • Patiënten die medicijnen krijgen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, komen niet in aanmerking.
   • Patiënten die therapeutische antistolling krijgen met warfarine of andere van coumadine afgeleide anticoagulantia komen niet in aanmerking. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan ​​zolang de patiënt voldoende stolling heeft, gedefinieerd als aPTT < 1,5 x ULN en INR < 1,5.
3. Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
4. Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsmonitoring van het onderzoek, komen niet in aanmerking.
5. Patiënten met een bekend klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de absorptie kan beïnvloeden, komen niet in aanmerking.
6. Patiënten met een eerdere of aanhoudende klinisch significante medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon zou kunnen beïnvloeden of de beoordeling van onderzoeksresultaten zou kunnen schaden, komen niet in aanmerking.