Studie von Ribociclib und Everolimus in HGG und DIPG

Strata-Definitionen der TarGeT-A-Studie

• Stratum A: Patienten mit lokalisiertem, intrakraniellem, nicht-pontinem und nicht-thalamischem HGG (die die Kriterien für die Strata C-D nicht erfüllen)
• Stratum B: Patienten mit DIPG
• Stratum C: Patienten mit primärem Thalamus, Rückenmark und/oder sekundärem/strahlenbedingtem HGG.
• Stratum D: Patienten mit metastasiertem/disseminiertem HGG, multifokalem HGG und/oder Gliomatosis cerebri, die CSI erhielten.

Einschlusskriterien:

1. Einschlusskriterien, die bereits erfüllt sind, um sich für TarGeT-SCR (zentrales molekulares und histopathologisches Screening) anzumelden, basierend auf:

   1.1) Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in TarGeT-SCR ≥ 12 Monate und ≤ 30 Jahre alt sein

   1.2) Diagnose: Patienten mit neu diagnostiziertem HGG, einschließlich DIPG, sind geeignet. Alle Patienten müssen ausnahmslos Tumorgewebe aus einer diagnostischen Biopsie oder Resektion haben. Die Diagnose von HGG, einschließlich DIPG, muss durch TarGeT-SCR bestätigt worden sein:

   • Für die Diagnose von DIPG müssen die Patienten einen Tumor mit pontinem Epizentrum und diffuser Beteiligung von mindestens 2/3 der Pons haben, mit einer Histopathologie, die mit einem diffusen Gliom der WHO-Grade 2-4 übereinstimmt (z. B. diffuses Astrozytom, anaplastisches Astrozytom, Glioblastom, H3K27-verändertes diffuses Mittelliniengliom).
   • Bei allen anderen Tumoren muss der histologische Grad WHO-Grad 3-4 sein.

   1.3) Krankheitsstatus: Es gibt keine Anforderungen an den Krankheitsstatus für die Einschreibung

   • Patienten ohne messbare Krankheit sind förderfähig.
   • Patienten mit metastasierter oder multifokaler Erkrankung oder Gliomatose cerebri, die im Voraus eine CSI erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt
   • Patienten mit einem primären spinalen HGG sind geeignet
   • Patienten mit sekundärem, strahlenbedingtem HGG sind geeignet.
2. Einschlusskriterien für die Zuordnung zu TarGeT-A, für alle Schichten:

2.1) BSA ≥0,45 m2 zum Zeitpunkt des Studieneintritts.

2.2) Vorhandensein mindestens einer relevanten umsetzbaren somatischen Veränderung, die hier aufgeführt ist:

• Pathogene Veränderungen, die vermutlich eine Aktivierung des Zellzyklus verursachen:
• Amplifikation von CDK4 oder CDK6
• Löschung von CDKN2A, CDKN2B oder CDKN2C
• Verstärkung von CCND1 oder CCND2
• Pathogene Veränderungen, die vermutlich eine Aktivierung des PI3K/mTOR-Signalwegs verursachen:
• Deletion oder Mutation von PTEN
• Mutation oder Amplifikation von PIK3CA
• Mutation von PIK3R1
• Patienten mit Nachweis eines homozygoten (biallelischen) RB1-Verlusts durch Sequenzierung sind von diesem Behandlungsprotokoll (TarGeT-A) ausgeschlossen.
• Patienten, deren Tumore andere Veränderungen aufweisen, von denen vermutet wird, dass sie den Zellzyklus und/oder den PI3K/mTOR-Signalweg aktivieren, könnten möglicherweise ebenfalls in Frage kommen, jedoch nur nach Konsensempfehlung des internationalen multidisziplinären molekularen Screening-Ausschusses.

2.3) Leistungsniveau: Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre alt. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

2.4) Vorherige Therapie für HGG:

• Chirurgie, RT, Dexamethason sind zulässig. Die gleichzeitige Verabreichung von Temozolomid mit RT ist zulässig, wird jedoch nicht empfohlen. Keine andere vorherige Krebstherapie für HGG ist erlaubt.
• Die Patienten müssen Photonen- oder Protonen-RT erhalten haben.
• Die Patienten müssen innerhalb von 31 Kalendertagen nach der Erstdiagnose, definiert als das Datum der diagnostischen Biopsie oder Resektion, mit der RT begonnen haben. Wenn ein Patient 2 Voroperationen unterzogen wurde (z. B. Biopsie, dann Resektion oder Debulking), ist dies das Datum der zweiten Operation.
• Per Photonen- oder Protonenstrahl abgegebene RT muss mit einer Dosis innerhalb von 10 % der Standarddosis verabreicht worden sein (54 Gy für DIPG, 59,4 Gy für andere HGG, XX für primäre Wirbelsäulenerkrankung und/oder XX Gy kraniospinal für Patienten mit spinaler oder leptomeningeale metastasierende Erkrankung).
• Die Patienten müssen sich spätestens 35 Kalendertage nach Abschluss der RT anmelden und mit der Behandlung beginnen. Patienten können frühestens 28 Kalendertage nach Abschluss der RT mit der Protokollbehandlung beginnen.

2.5) Organfunktionsanforderungen

2.5.1) Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)
• Hämoglobin >8 g/dl (kann transfundiert werden)

2.5.2) Ausreichende Nierenfunktion Definiert als:

• Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ODER
• Maximales Serumkreatinin nach (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) Alter/Geschlecht wie folgt: 1 bis < 2 Jahre = 0,6 mg/dL für Männer und Frauen; 2 bis < 6 Jahre = 0,8 mg/dL für Männer und Frauen; 6 bis < 10 Jahre = 1,0 mg/dL für Männer und Frauen; 10 bis < 13 Jahre = 1,2 mg/dL für Männer und Frauen. 13 bis < 16 Jahre = 1,5 mg/dL für Männer und 1,4 mg/dL für Frauen.

2.5.3) Angemessene Leberfunktion definiert als:

• Das Gesamtbilirubin muss ≤ 1,5-mal die institutionelle Obergrenze des Altersnormalwerts betragen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Serumalbumin ≥ 2 g/dl

2.5.4) Angemessene Herzfunktion definiert als:

• Ejektionsfraktion von ≥ 50 % laut Echokardiogramm
• QTc ≤ 450 ms

2.5.5) Angemessene neurologische Funktion Definiert als: Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie mit Antikonvulsiva, die keine starken Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 sind, gut eingestellt sind. (Patienten, die enzyminduzierende Antiepileptika erhalten, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 sind, sind nicht geeignet)

2.5.6) Angemessene Lungenfunktion Definiert als: Kein Hinweis auf Dyspnoe in Ruhe und eine Pulsoximetrie von >94 % bei Raumluft, wenn eine klinische Indikation für eine Bestimmung besteht.

2.6) Einverständniserklärung: Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

Ausschlusskriterien für alle Schichten:

1. Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund bekannter potenzieller Risiken fötaler und teratogener unerwünschter Ereignisse, wie sie in Tier-/Menschstudien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung in dieser Studie und für 3 Monate nach Abschluss der Therapie angemessene Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden.

2. Begleitmedikation

   • Patienten, die Kortikosteroide erhalten, sind geeignet. Die Anwendung von Kortikosteroiden muss gemeldet werden.
   • Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet, mit Ausnahme von Temozolomid, das nur gleichzeitig mit RT verabreicht wird.
   • Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 sind, sind nicht geeignet.
   • Patienten, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 erhalten, sind nicht geeignet und sollten 14 Tage vor der Aufnahme bis zum Ende der Studie vermieden werden.
   • Patienten, die Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien erhalten, sind nicht geeignet. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist zulässig, solange der Patient eine ausreichende Gerinnung aufweist, definiert als aPTT < 1,5 x s ULN und INR < 1,5.
3. Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig.
4. Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. Patienten mit bekanntem klinisch signifikantem aktivem Malabsorptionssyndrom oder einem anderen Zustand, der die Resorption beeinträchtigen könnte, sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Patienten mit einem früheren oder anhaltenden klinisch signifikanten medizinischen oder psychiatrischen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte, sind nicht teilnahmeberechtigt.