Zelfverificatie en ondersteuning via mobiele telefoons zorgen voor een drastische verbetering van het succes van tuberculosebehandelingen in LMIC-instellingen

Tuberculose (tbc) is de dodelijkste infectieziekte ter wereld. Volgens de laatste schattingen waren er in 2015 10,4 miljoen gevallen en 1,8 miljoen tbc-sterfgevallen. Ondanks de beschikbaarheid van zeer effectieve medicijnen voor de behandeling van tbc in ontwikkelingslanden, blijft het gebrek aan therapietrouw de drijvende factor die leidt tot multiresistente (MDR) tbc, morbiditeit en mortaliteit. Conventionele behandeling is een langdurig proces dat sterk afhankelijk is van de therapietrouw van de patiënt bij het zoeken naar en uitvoeren van de voorgeschreven behandeling. De Wereldgezondheidsorganisatie erkende deze uitdaging en heeft een protocol ontwikkeld voor de behandeling van tuberculose, Directe observatie van behandelingen, korte cursus (DOTS) genaamd, maar het is duur en moeilijk om het op grote schaal in te voeren in regio's met beperkte middelen, wat blijkt uit de gebruiken in slechts 30% van alle gevallen. Dit protocol belast tbc-patiënten, die toch al tot de meest gemarginaliseerde individuen in de samenleving behoren, nog meer door van hen te eisen dat ze vrij nemen van hun werk om naar de tbc-kliniek te reizen voor verificatie van de behandeling. De patiënt kan dit gênant vinden als er een stigma rond de ziekte in de gemeenschap heerst, of op zijn minst een ongewenste inbreuk op iemands privacy. Er is daarom grote behoefte aan de ontwikkeling van alternatieve protocollen, die de behandelingskosten en de therapietrouw verminderen en patiënten effectiever motiveren om zich aan het programma te houden.

Tbc wordt via de lucht verspreid wanneer mensen die ziek zijn met tuberculose de veroorzakende bacil, Mycobacterium tuberculosis, voornamelijk door hoesten uitscheiden. Onbehandeld kan een enkele patiënt tussen de 12 en 15 personen per jaar infecteren, een schril contrast met een ebolapatiënt die slechts tussen de 1,5 en 2,5 personen infecteert. Wanneer een patiënt zich aan het behandelingsregime houdt, maakt ze het minder waarschijnlijk dat anderen ziek worden, wat bijdraagt ​​aan de gezondheid van haar familie en gemeenschap. Aanhankelijkheid is dus een bijdrage aan een algemeen belang - een persoonlijk kostbare actie die anderen ten goede komt. Een substantiële en groeiende literatuur in de sociale wetenschappen demonstreert het potentieel van gedragsinterventies voor het genereren van grote verhogingen van bijdragen aan collectieve goederen, maar dit potentieel is grotendeels onbenut gelaten bij de behandeling van tbc. Keheela maakt gebruik van dit onderbenutte potentieel door een krachtig, kosteneffectief platform te ontwikkelen om het verantwoordelijkheidsgevoel van patiënten beter te betrekken bij hun gemeenschap om de therapietrouw te vergroten.

Keheela is een feature-phone en internetgebaseerd digitaal platform dat sms-achtige interacties gebruikt om gedragsinterventies te leveren waarvan is aangetoond dat ze opmerkelijk effectief zijn in de sociale wetenschappelijke literatuur over altruïsme. Een patiënt die aan het programma deelneemt, krijgt een ondersteuningssponsor toegewezen die waarschuwingen ontvangt over de therapietrouw van de patiënt, waardoor een dialoog over ondersteuning of probleemoplossing mogelijk wordt. Voor de pilot RCT zullen deze support-sponsors worden ingehuurd en opgeleid door Keheala. Een geautomatiseerd systeem stuurt motiverende berichten en vraagt ​​patiënten regelmatig om hun behandeling zelf te verifiëren. Berichten bevatten herinneringen over de voordelen van therapietrouw voor de gemeenschap en een maatstaf voor de therapietrouwprestaties van de patiënt ten opzichte van succesvolle leeftijdsgenoten. Als een patiënt haar therapietrouw niet correct verifieert, waarschuwt het systeem automatisch de ondersteuningssponsor, die vervolgens tussenbeide komt met een ondersteunende dialoog. Artsen kunnen individuele of geaggregeerde patiëntgeschiedenissen bekijken om gebruik te maken van beperkte middelen. Door krachtige gedragsinterventies te combineren met de functionaliteit die nodig is om de ziektelast van het dagelijks leven te verminderen, overwint Keheela op unieke en uitgebreide wijze de barrières voor een juiste therapietrouw.

Probleemstelling De therapietrouw voor tbc lijdt onder de zware behandelingsduur van zes maanden. Gedurende deze periode hebben patiënten ernstige bijwerkingen van drugscocktails, terwijl regelmatige klinische bezoeken vaak verre, tijdrovende reizen en ziekteverzuim vereisen. Niet-naleving bedreigt echter niet alleen de gezondheid van het individu - 70% van degenen die niet worden behandeld zal binnen 10 jaar overlijden - het is ook een zorg voor de volksgezondheid: therapietrouw vermindert het risico op overdracht, meestal tot bijna nul binnen minder dan twee weken, terwijl stopzetting van de behandeling kan leiden tot herhaling en hoge transmissiesnelheden, waardoor het welzijn van de getroffen gemeenschappen in gevaar komt. Keheala's doel is om de therapietrouw te vergroten ten voordele van de geïnfecteerde persoon en de gemeenschap als geheel.

Motivering De Keheela-oplossing is gebaseerd op uitgebreid primair en secundair onderzoek. Interviews met relevante en ervaren belanghebbenden zorgden ervoor dat de geleverde functionaliteit is wat werkelijk nodig is om de sociale drijfveren van mislukte therapietrouw te overwinnen. Bovendien is de functionaliteit ontworpen met principes uit de literatuur over sociale wetenschappen die de krachtige impact aantonen die het oproepen van iemands verantwoordelijkheidsgevoel jegens haar gemeenschap kan hebben op het beïnvloeden van gedrag. Deze principes worden goed ondersteund en begrepen in andere contexten, maar hoe effectief deze principes precies kunnen zijn bij het oproepen van therapietrouw gedrag in de context van tbc met beperkte middelen moet nog worden getest.

Nulhypothesen Ha1: Patiënten die deelnemen aan het Keheala-programma behalen een groter percentage 'genezen' uitkomsten met ten minste 7,5%.

Ho1: Patiënten die deelnamen aan het Keheela-programma bereiken een groter deel van de 'genezen' resultaten met niet meer dan 7,5%.

Ha2: Patiënten die deelnemen aan het Keheela-programma bereiken een verbetering van ten minste 7,5% op een van de volgende uitkomsten: 'Behandeling voltooid', 'Sterven tijdens behandeling', 'Onbeheerst of verlies voor follow-up' en 'Niet slagen'.

Ho2: Patiënten die deelnamen aan het Keheela-programma bereiken een verbetering van niet meer dan 7,5% op een van de volgende uitkomsten: 'Behandeling voltooid', 'Doodgaan tijdens behandeling', 'Onbeheerst of verlies voor follow-up' en 'Niet slagen'.

Algemene doelstellingen Het doel van het onderzoek is het vaststellen van het potentieel van Keheala's gedragsinterventie voor het positief beïnvloeden van het zorgproces en de behandelingsresultaten voor een tbc-patiënt en zorgverleners.

Aanvullende kwalitatieve doelstellingen

• Meet en vergelijk de frequentie en duur van onderbreking van de behandeling
• Meet en vergelijk perceptie van 'vertrouwen' voor het zorgsysteem en de arts-patiëntrelatie
• Meet en vergelijk de perceptie van gemeenschapsstigma

Ontwerp en methodologie Studiesite De last van tbc in Kenia behoort tot de hoogste ter wereld met een prevalentie van 558 gevallen per 100.000 mensen. Sterfte door tbc in Kenia ligt ook boven het wereldwijde gemiddelde met 21 sterfgevallen per 100.000.

Symptomatische patiënten worden geïdentificeerd in gezondheidsklinieken of door Community Health Volunteers (CHV's), leken die worden ingezet om in de gemeenschap op tbc te screenen. Personen die naar de kliniek komen, doen dit meestal omdat ze ziek zijn of zijn doorverwezen naar de kliniek. In plattelandsgemeenschappen worden regelmatig geplande bijeenkomsten georganiseerd door lokale leiders of administratieve functionarissen gebruikt als gelegenheid om de gemeenschap voor te lichten over tbc en om soms vragenlijsten uit te delen waarin de symptomen van tbc worden onderzocht. Vragenlijstrespondenten die tekenen van symptomen van tuberculose vertonen, worden verzocht een sputummonster af te staan, dat zal worden getest in een gezondheidskliniek en feedback zal worden gegeven aan de CHV om de resultaten terug te communiceren naar het individu en ze te koppelen aan een specifieke kliniek als behandeling is nodig. Er zijn echter momenten waarop het vinden van de persoon niet altijd mogelijk is. Daarnaast zullen deze CHV's soms marktdagen bezoeken of huis aan huis gaan om zieke personen in de algemene bevolking te identificeren.

Symptomen van tuberculose zijn hoesten gedurende drie weken of langer, pijn op de borst, ophoesten van bloed of sputum (slijm diep uit de longen), zwakte of vermoeidheid, gewichtsverlies, onderdrukking van de eetlust, koorts en koude rillingen. De diagnose wordt gesteld met sputumuitstrijkjes en soms röntgenfoto's. Alle personen die met tbc-medicatie zijn begonnen, worden in elke gezondheidsinstelling in een papieren logboek ingevoerd. Sub-county tbc-coördinatoren stellen elke één tot vier weken alle papieren logboeken samen en zetten ze over naar een cloudgebaseerd digitaal formulier.

De behandelingsduur is zes maanden (nieuwe patiënten) of acht maanden (herhaalde patiënten). Gedurende de eerste twee tot drie maanden, wanneer dagelijkse behandeling vereist is, worden medicijnen voor een week achter elkaar gegeven of met speciale toestemming voor langer dan een week. Gedurende de laatste vier of vijf maanden van de behandeling moeten patiënten om de twee weken terugkeren naar de kliniek om de medicatie bij te vullen. Patiënten worden verondersteld klinieken te bezoeken voor het bijvullen van medicijnen met hun ondersteuner - een vriend of familielid die toekijkt hoe de patiënt zijn medicatie inneemt. Artsen gaan echter niet zo ver als nodig is om ervoor te zorgen dat de sponsor de therapietrouw van een patiënt heeft waargenomen. Vervolguitstrijkjes worden na twee, vijf en zes maanden gegeven voor patiënten die aanvankelijk positief waren voor het uitstrijkje. Na voltooiing van het voorgeschreven behandelingsregime en een negatief sputumuitstrijkje, worden patiënten ontslagen van de behandeling en wordt verteld dat ze alleen terugkomen als de symptomen opnieuw optreden.

Procedures

De onderzoekers zullen klinieken in Nairobi benaderen in volgorde van grootte. Klinieken zullen worden opgenomen als er substantiële steun is voor het programma door het personeel en de onderzoekers denken dat de interventie kan worden geïmplementeerd met lokale ondersteuning. De onderzoekers zullen proefpersonen binnen elke kliniek randomiseren in een behandelings- en controlegroep. De volgende clinics worden benaderd:

1. Kasarani gezondheidscentrum
2. St. Mary's Mission Hospital
3. Riruta gezondheidscentrum
4. Kangemi gezondheidscentrum
5. Apotheek Kibera Zuid (AZG België).
6. Kayole II subdistrictziekenhuis
7. Dandora II gezondheidscentrum
8. Baraka medisch centrum (St. Stephan)
9. Mukuru MMM-kliniek
10. Rhodos Borstkliniek
11. Embakasi gezondheidscentrum
12. Ngara Health Centre (gemeenteraad van Nairobi)
13. Umoja gezondheidscentrum
14. Kibera DOE
15. Gezondheidscentrum Mathare Noord
16. Gezondheidscentrum Kahawa West
17. Kamiti Prison Public Hospital (niet voor gedetineerden)

In elke kliniek wordt 50% van alle tbc-patiënten willekeurig geselecteerd om zich bij de behandelingsgroep aan te sluiten:

• Bestaande patiënten worden gerangschikt op opnamedatum en -tijd en zo geselecteerd dat elke andere patiënt wordt opgenomen in de behandelingsgroep (blokontwerp).
• Nieuwe patiënten zullen op dezelfde manier worden geselecteerd, zodat elke andere nieuwe patiënt wordt opgenomen in de behandelingsgroep (blokontwerp).

De controle- en behandelingsgroep zullen dus elk bestaan ​​uit de helft van de patiënten in de klinieken. In totaal verwachten de onderzoekers dat de controlegroep en de behandelingsgroep elk uit 600 proefpersonen zullen bestaan. Patiënten krijgen geen toelage aangeboden voor deelname om geen onnodige vooringenomenheid in het onderzoek te introduceren.

Gegevensbeheer A. Gegevensverzameling en -reductie Klinieken zullen papieren of digitale kopieën van medische patiëntendossiers verstrekken aan het personeel van Keheela om deze te consolideren en te digitaliseren. Anonieme platformgebruiksgegevens en -analyses worden verkregen via een dashboard.

Kwalitatieve gegevens zullen worden verkregen uit een digitaal afgenomen enquête op het mobiele platform en/of via focusgroepdiscussies en interviews.

B. Statistische analyse De eenvoudigst mogelijke statistische benadering wordt geïllustreerd in de powerberekeningen. Bij deze benadering vergelijken de onderzoekers eenvoudig de uitkomstpercentages aan het einde van de behandeling voor proefpersonen in de behandelings- en controlegroepen. Deze vergelijking kan worden gedaan met behulp van een t-toets of met behulp van een gewone regressie met de kleinste kwadraten, die controles kan bevatten voor tijdtrends, demografische gegevens van de patiënt en kenmerken van de kliniek.

De onderzoekers zullen ook een meer geavanceerde (en iets meer statistisch krachtige) analyse van risicopercentages gebruiken. De hazard rate wordt dagelijks geschat als de waarschijnlijkheid dat een patiënt die op dit moment therapietrouw is, therapietrouw blijft. Het wordt geschat met behulp van een logistische regressie van de vraag of de patiënt zich aan een bepaalde week hield, of de patiënt zich in alle voorgaande weken hield en of de patiënt in de behandelingsgroep zit. De regressie kan ook controles omvatten voor tijdsperiode, demografische patiëntgegevens en kenmerken van de kliniek. Merk op dat de onderzoekers de powerberekeningen hebben gebaseerd op de eenvoudigere regressies van de uiteindelijke uitkomsten van de behandeling.

C. Gegevensopslag Gedurende het onderzoek worden patiëntnamen en klinieken bewaard in een versleuteld en met een wachtwoord beveiligd 'Master Document'. Aan het einde van de pilot wordt alle persoonlijk identificeerbare informatie geredigeerd en worden patiënten uniek geïdentificeerd door middel van een willekeurig gegenereerd identificatienummer. Er zullen geen documenten of gegevens met patiëntidentificatiegegevens (naam en/of adres) beschikbaar zijn voor externe partijen.

Ethische overwegingen

De onderzoekers erkennen dat het omgaan met menselijke proefpersonen het hoogste niveau van respect voor personen vereist. Om de autonomie van het individu te waarborgen, krijgt elke patiënt daarom een ​​volledige onthulling van de aard van het onderzoek, de risico's, voordelen en alternatieven, met uitgebreide gelegenheid om vragen te stellen. Patiënten met verminderde autonomie (kinderen) worden niet gedwongen om mee te doen. In plaats daarvan zullen ze naar behoren worden beschermd door middel van gezamenlijke toestemming van de ouder en het kind. Geen enkele patiënt mag deelnemen aan het onderzoek zonder een verklaring van afstand van geïnformeerde toestemming te hebben ondertekend.

De onderzoekers hebben vooraf nagedacht over het maximaliseren van de voordelen en het verminderen van de risico's die uit het onderzoek zouden kunnen voortvloeien. De billijke selectie en eerlijke verdeling van deelnemers wordt alleen beperkt door financiering; geen uitkering waar iemand recht op heeft, wordt geweigerd zonder goede reden of wanneer een last onterecht wordt opgelegd.

Beperkingen van de studie Zoals bij elke studie van deze aard beperkt de focus op een bepaalde subset van klinieken en het uitsluiten van enkele patiënten de generaliseerbaarheid van de resultaten naar de algemene bevolking (externe validiteit). Onze randomisatieprocedure binnen de kliniek zorgt echter voor een robuuste interne validiteit en maximaliseert de statistische power, zodat we de waarde van deze beoordeling kunnen maximaliseren.

Verder is de studie beperkt tot een enkele behandelingsgroep, waardoor het onmogelijk is om de impact van de verschillende elementen van Keheala uit elkaar te halen, verschillende berichten of verschillende contactfrequenties te evalueren. Deze beslissing is genomen om de logistiek te stroomlijnen - deze vragen worden overgelaten aan een vervolgbeoordeling.

Onderzoeksimplicaties Een succesvolle pilot zou het potentieel van Keheela's goedkope mobiele platform aantonen om de naleving te verbeteren en levens te redden. Het doel van de onderzoeker is om dit potentieel aan te tonen, en ook om te leren van de implementatie om de impact van toekomstige iteraties van het platform te maximaliseren.

Tbc is een bijzonder rijpe use-case voor het platform van Keheela vanwege de zware en langdurige behandeling, de beperkingen van bestaande programma's (bijvoorbeeld het DOTS-programma van de WHO), de zeer besmettelijke aard van tbc, het risico van ziekteresistente stammen en de ernst ervan. Keheela zou uiteindelijk echter kunnen worden toegepast om andere volksgezondheidsproblemen aan te pakken, zoals hiv, dat veel van deze kenmerken gemeen heeft. Een succesvolle pilot zou de weg vrijmaken voor dergelijke toepassingen.