L'autoverifica e il supporto tramite telefoni cellulari migliorano drasticamente il successo del trattamento della tubercolosi nelle impostazioni LMIC

La tubercolosi (TBC) è la malattia infettiva più mortale al mondo. Le ultime stime suggeriscono che ci sono stati 10,4 milioni di casi nel 2015 e 1,8 milioni di morti per tubercolosi. Nonostante la disponibilità di farmaci altamente efficaci per il trattamento della tubercolosi nei paesi in via di sviluppo, la mancanza di aderenza al regime terapeutico rimane l'influenza trainante che porta alla tubercolosi multi-farmaco resistente (MDR), alla morbilità e alla mortalità. Il trattamento convenzionale è un processo lungo che dipende fortemente dall'adesione del paziente alla ricerca e all'esecuzione del trattamento prescritto. Riconoscendo questa sfida, l'Organizzazione mondiale della sanità ha sviluppato un protocollo per il trattamento della tubercolosi chiamato Direct Observation of Treatments, Short-course (DOTS), ma è costoso e difficile da istituire su larga scala nelle regioni con risorse limitate, come evidenziato dalla sua utilizzare solo nel 30% dei casi. Questo protocollo inoltre grava ulteriormente sui pazienti affetti da tubercolosi che sono già alcuni degli individui più emarginati nella società, richiedendo loro di prendersi una pausa dal lavoro per recarsi alla clinica per la tubercolosi per la verifica del trattamento. Il paziente può trovarlo imbarazzante se c'è uno stigma che circonda la malattia nella comunità, o almeno un'intrusione non gradita nella propria privacy. Vi è quindi un grande bisogno di sviluppare protocolli alternativi, che riducano i costi del trattamento e l'onere dell'adesione e motivino in modo più efficace i pazienti ad aderire al programma.

La tubercolosi si diffonde attraverso l'aria quando le persone malate di tubercolosi espellono il bacillo responsabile, il Mycobacterium tuberculosis, principalmente attraverso la tosse. Se non trattato, un singolo paziente può infettare tra 12 e 15 persone all'anno, in netto contrasto con un paziente di Ebola che infetterà solo tra 1,5 e 2,5 persone. Quando un paziente aderisce al regime di trattamento, rende meno probabile che altri si ammalino, contribuendo alla salute della sua famiglia e della sua comunità. L'adesione è quindi un contributo a un bene pubblico, un'azione personalmente costosa che avvantaggia gli altri. Una letteratura consistente e crescente nelle scienze sociali dimostra il potenziale degli interventi comportamentali per generare grandi aumenti dei contributi ai beni pubblici, ma questo potenziale è stato in gran parte lasciato inutilizzato nel trattamento della tubercolosi. Keheala attinge a questo potenziale sottoutilizzato sviluppando una piattaforma potente ed economica per coinvolgere meglio il senso di responsabilità dei pazienti nei confronti della loro comunità al fine di aumentare l'adesione.

Keheala è una piattaforma digitale basata su feature phone e Internet che utilizza interazioni simili a messaggi di testo per fornire interventi comportamentali che si sono dimostrati straordinariamente efficaci nella letteratura delle scienze sociali sull'altruismo. A un paziente che partecipa al programma viene assegnato un supporto-sponsor che riceve avvisi sull'adesione del paziente, consentendo un dialogo di supporto o risoluzione dei problemi. Per l'RCT pilota, questi sponsor di supporto saranno assunti e formati da Keheala. Un sistema automatizzato invia messaggi motivazionali e richieste regolari ai pazienti per verificare autonomamente il proprio trattamento. I messaggi includono promemoria sui benefici dell'adesione alla comunità e una misura delle prestazioni di adesione del paziente rispetto ai colleghi di successo. Se un paziente non riesce a verificare correttamente la sua compliance, il sistema allerta automaticamente il supporto-sponsor, che poi interviene con un dialogo di supporto. I medici possono visualizzare le storie dei pazienti individuali o aggregate per sfruttare risorse limitate. Combinando potenti interventi comportamentali con la funzionalità necessaria per ridurre il peso della malattia sulla vita di tutti i giorni, Keheala supera in modo univoco e completo le barriere all'adeguata aderenza al trattamento.

Dichiarazione del problema I tassi di adesione al trattamento della tubercolosi risentono della gravosa durata del trattamento di sei mesi. Durante questo periodo, i pazienti sopportano gravi effetti collaterali dovuti ai cocktail di farmaci, mentre visite cliniche regolari spesso richiedono viaggi lunghi e distanti e assenteismo dal lavoro. Tuttavia, la mancata adesione non solo minaccia la salute degli individui - il 70% di coloro che non vengono curati morirà entro 10 anni - è anche un problema di salute pubblica: l'adesione riduce il rischio di trasmissione, di solito quasi a zero entro meno di due settimane, mentre l'interruzione del trattamento può portare a recidive e alti tassi di trasmissione, minacciando il benessere delle comunità colpite. L'obiettivo di Keheala è aumentare l'adesione a beneficio dell'individuo infetto e della comunità nel suo insieme.

Motivazione La soluzione Keheala si basa su un'ampia ricerca primaria e secondaria. Le interviste con le parti interessate pertinenti ed esperte hanno assicurato che la funzionalità fornita fosse effettivamente necessaria per superare i driver sociali della mancata adesione al trattamento. Inoltre, la funzionalità è progettata con i principi della letteratura delle scienze sociali che mostrano il potente impatto che invocare il senso di responsabilità di un individuo nei confronti della sua comunità può avere sull'influenzare il comportamento. Questi principi sono ben supportati e compresi in altri contesti, tuttavia, resta da testare esattamente quanto questi principi possano essere efficaci nell'invocare un comportamento aderente al trattamento nel contesto della tubercolosi con risorse limitate.

Ipotesi nulla Ha1: i pazienti arruolati nel programma Keheala ottengono una percentuale maggiore di risultati "guariti" di almeno il 7,5%.

Ho1: i pazienti arruolati nel programma Keheala ottengono una percentuale maggiore di risultati "guariti" di non più del 7,5%.

Ha2: i pazienti arruolati nel programma Keheala ottengono un miglioramento di almeno il 7,5% su uno dei seguenti esiti: "Trattamento completato", "Morte durante il trattamento", Fuori controllo o perdita al follow-up e "Fallimento".

Ho2: i pazienti arruolati nel programma Keheala ottengono un miglioramento non superiore al 7,5% su uno dei seguenti esiti: "Trattamento completato", "Morte durante il trattamento", Fuori controllo o perdita al follow-up e "Fallimento".

Obiettivi generali L'obiettivo della ricerca è stabilire il potenziale dell'intervento comportamentale di Keheala per avere un impatto positivo sul processo di cura e sui risultati del trattamento per un paziente affetto da tubercolosi e per gli operatori sanitari.

Ulteriori Obiettivi Qualitativi

• Misurare e confrontare la frequenza e la durata dell'interruzione del trattamento
• Misurare e confrontare la percezione di 'fiducia' per il sistema sanitario, così come il rapporto medico-paziente
• Misurare e confrontare la percezione dello stigma della comunità

Design e metodologia Sito di studio Il carico di tubercolosi in Kenya è tra i più alti al mondo con un tasso di prevalenza di 558 casi ogni 100.000 persone. Anche la mortalità per tubercolosi in Kenya è superiore alla media globale con 21 decessi ogni 100.000 abitanti.

I pazienti sintomatici vengono identificati nelle cliniche sanitarie o dai Community Health Volunteers (CHV), personale non specializzato impiegato per lo screening della tubercolosi nella comunità. Le persone che si presentano alla clinica di solito lo fanno perché stanno vivendo una malattia o sono state indirizzate alla clinica. Nelle comunità rurali, gli incontri regolarmente programmati organizzati dai capi locali o dai funzionari amministrativi sono usati come opportunità per istruire la comunità sulla tubercolosi e talvolta per distribuire questionari che sondano i sintomi della tubercolosi. Gli intervistati al questionario che mostrano segni di sintomi di tubercolosi sono invitati a fornire un campione di espettorato, che sarà testato in una clinica sanitaria e il feedback sarà dato al CHV al fine di comunicare i risultati all'individuo e collegarlo a una clinica specifica se il trattamento è necessario. Ci sono momenti, tuttavia, in cui trovare l'individuo non è sempre possibile. Inoltre, questi CHV a volte parteciperanno ai giorni di mercato o andranno da casa a casa per identificare le persone malate nella popolazione generale.

I sintomi della tubercolosi includono tosse per tre settimane o più, dolore toracico, tosse con sangue o espettorato (catarro dal profondo dei polmoni), debolezza o affaticamento, perdita di peso, soppressione dell'appetito, febbre e brividi. La diagnosi si ottiene con gli strisci dell'espettorato e talvolta con le radiografie. Tutti gli individui che hanno iniziato a prendere farmaci per la tubercolosi vengono inseriti in un registro cartaceo in ogni struttura sanitaria. I coordinatori della tubercolosi della sottocontea compilano tutti i registri cartacei ogni una o quattro settimane, trasferendoli in un modulo digitale basato su cloud.

La durata del trattamento è di sei mesi (pazienti per la prima volta) o otto mesi (pazienti ripetuti). Durante i primi due o tre mesi in cui è richiesto il trattamento quotidiano, i farmaci vengono somministrati per una settimana alla volta o con un permesso speciale per più di una settimana. Per gli ultimi quattro o cinque mesi di trattamento i pazienti sono tenuti a tornare in clinica ogni due settimane per le ricariche dei farmaci. I pazienti dovrebbero visitare le cliniche per le ricariche dei farmaci con il loro sostenitore del trattamento, un amico o un parente che osserva il paziente mentre assume i farmaci. Tuttavia, i medici non si adoperano nella misura necessaria per garantire che lo sponsor abbia osservato l'adesione del paziente. Gli strisci di follow-up vengono somministrati dopo due, cinque e sei mesi per i pazienti inizialmente positivi allo striscio. Dopo il completamento del regime terapeutico prescritto e uno striscio negativo dell'espettorato, i pazienti vengono rilasciati dal trattamento e gli viene detto di tornare solo se i sintomi ricompaiono.

Procedure

Gli investigatori si avvicineranno alle cliniche di Nairobi in ordine di grandezza. Le cliniche saranno incluse se c'è un supporto sostanziale per il programma da parte del personale e gli investigatori ritengono che l'intervento possa essere implementato con il supporto locale. Gli investigatori randomizzeranno i soggetti in un gruppo di trattamento e controllo all'interno di ciascuna clinica. Verranno contattati i seguenti ambulatori:

1. Centro sanitario Kasarani
2. Ospedale Missionario di Santa Maria
3. Centro sanitario di Riruta
4. Centro sanitario Kangemi
5. Kibera South (MSF Belgio) Dispensario
6. Ospedale del sottodistretto di Kayole II
7. Centro Sanitario Dandora II
8. Centro medico Baraka (St. Stefano)
9. Clinica Mukuru MMM
10. Clinica del torace di Rodi
11. Centro sanitario di Embakasi
12. Ngara Health Center (Consiglio comunale di Nairobi)
13. Centro sanitario di Umoja
14. Kibera DO
15. Centro sanitario di Mathare Nord
16. Centro sanitario Kahawa West
17. Ospedale pubblico della prigione di Kamiti (non per detenuti)

In ogni clinica, il 50% di tutti i pazienti affetti da tubercolosi sarà selezionato casualmente per entrare a far parte del gruppo di trattamento:

• I pazienti esistenti saranno ordinati per data e ora di ricovero e selezionati in modo che ogni altro paziente sia incluso nel gruppo di trattamento (design a blocchi).
• I nuovi pazienti saranno selezionati in modo simile in modo che ogni altro nuovo paziente sia incluso nel gruppo di trattamento (design a blocchi).

I gruppi di controllo e di trattamento saranno quindi composti ciascuno dalla metà dei pazienti nelle cliniche. Complessivamente, i ricercatori si aspettano che il gruppo di controllo e di trattamento sia composto da 600 soggetti ciascuno. Ai pazienti non verrà offerto uno stipendio per la partecipazione in modo da non introdurre pregiudizi non necessari nello studio.

Gestione dei dati A. Raccolta e riduzione dei dati Le cliniche forniranno copie cartacee o digitali delle cartelle cliniche dei pazienti per il consolidamento e la digitalizzazione da parte del personale di Keheala. I dati anonimi sull'utilizzo della piattaforma e le analisi saranno ottenuti da una dashboard.

I dati qualitativi saranno ottenuti da un sondaggio amministrato digitalmente attraverso la piattaforma mobile e/o attraverso discussioni e interviste di focus group.

B. Analisi statistica L'approccio statistico più semplice possibile è illustrato nei calcoli di potenza. In questo approccio, i ricercatori confrontano semplicemente i tassi di esito alla fine del trattamento per i soggetti nei gruppi di trattamento e di controllo. Questo confronto può essere effettuato utilizzando un test t o utilizzando una normale regressione dei minimi quadrati, che può includere controlli per le tendenze temporali, i dati demografici dei pazienti e le caratteristiche cliniche.

I ricercatori impiegheranno anche un'analisi più sofisticata (e statisticamente leggermente più potente) dei tassi di rischio. L'hazard rate è stimato giornalmente come la probabilità che un paziente che attualmente aderisce continui ad aderire. Viene stimato utilizzando una regressione logistica del fatto che il paziente abbia aderito in una data settimana, se il paziente abbia aderito in tutte le settimane precedenti e se il paziente sia nel gruppo di trattamento. La regressione può anche includere controlli per periodo di tempo, dati demografici del paziente e caratteristiche cliniche. Si noti che i ricercatori hanno basato i calcoli di potenza sulle regressioni più semplici degli esiti finali del trattamento.

C. Archiviazione dei dati Durante lo studio i nomi dei pazienti e le cliniche vengono conservati in un "Documento principale" crittografato e protetto da password. Alla fine del progetto pilota, tutte le informazioni di identificazione personale saranno redatte e i pazienti saranno identificati in modo univoco da un numero di identificazione generato casualmente. Nessun documento o dato contenente informazioni identificative del paziente (nome e/o indirizzo) sarà disponibile a terzi.

Considerazioni etiche

Gli investigatori riconoscono che trattare con soggetti umani richiede il massimo livello di rispetto per le persone. Di conseguenza, al fine di garantire l'autonomia dell'individuo, ogni paziente riceverà una completa informativa sulla natura dello studio, sui rischi, sui benefici e sulle alternative, con un'ampia possibilità di porre domande. I pazienti con ridotta autonomia (bambini) non saranno costretti a partecipare. Invece, saranno debitamente protetti attraverso il co-consenso del genitore e del bambino. Nessun paziente sarà autorizzato a partecipare allo studio senza aver firmato una rinuncia al consenso informato.

I ricercatori hanno pensato alla massimizzazione dei benefici e alla riduzione dei rischi che potrebbero derivare dalla ricerca. L'equa selezione e l'equità nella distribuzione dei partecipanti è limitata solo dal finanziamento; nessun beneficio cui si ha diritto è negato senza giusta causa o quando un onere è indebitamente imposto.

Limiti dello studio Come con qualsiasi studio di questa natura, concentrarsi su un particolare sottoinsieme di cliniche ed escludere alcuni pazienti limita la generalizzabilità dei risultati alla popolazione in generale (validità esterna). Tuttavia, la nostra procedura di randomizzazione all'interno della clinica garantisce una solida validità interna e massimizza il potere statistico, in modo da poter massimizzare il valore di questa valutazione.

Inoltre, lo studio è limitato a un singolo gruppo di trattamento, rendendo impossibile distinguere l'impatto dei vari elementi di Keheala, valutare diversi messaggi o diverse frequenze di contatto. Questa decisione è stata presa per semplificare la logistica: queste domande sono lasciate per una valutazione di follow-up.

Implicazioni dello studio Un progetto pilota di successo dimostrerebbe il potenziale della piattaforma mobile a basso costo di Keheala per aumentare la conformità e salvare vite umane. L'obiettivo del ricercatore è dimostrare questo potenziale e anche imparare dall'implementazione per massimizzare l'impatto delle future iterazioni della piattaforma.

La tubercolosi è un caso d'uso particolarmente maturo per la piattaforma di Keheala a causa del trattamento oneroso ed esteso, dei limiti dei programmi esistenti (ad esempio, il programma DOTS dell'OMS), della natura altamente infettiva della tubercolosi, del rischio di ceppi resistenti alle malattie e della sua gravità. Tuttavia, Keheala potrebbe eventualmente essere applicato per affrontare altri problemi di salute pubblica, come l'HIV, che condivide molte di queste caratteristiche. Un progetto pilota di successo aprirebbe la strada a tali applicazioni.