Behandeling van niet-alcoholische steatohepatitis met pioglitazon

• INSLUITINGSCRITERIA:

Voltooiing van een kuur van 48 weken met pioglitazon in protocol 01-DK-0130 of voltooiing van 48 weken metformine in protocol 03-DK-0233.

Minstens 48 weken follow-up zonder behandeling met thiazolidinedion na voltooiing van protocol 01-DK-0130.

Minstens 24 weken follow-up zonder metforminetherapie na voltooiing van protocol 03-DK-0233.

Schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Patiënten die hebben deelgenomen aan protocol 01-DK-0130 zullen ook aan de volgende inclusiecriteria moeten voldoen:

Aangetoonde verbeteringen in leverhistologie en/of serum-ALT-spiegels tijdens de 48 weken durende behandeling met pioglitazon in protocol 01-DK-0130.

Verhogingen van serum-ALT-spiegels.

Leverbiopsie die NASH aantoont met een totale NASH-activiteitsscore van ten minste 4 (van een totaal mogelijke score van 16) inclusief een score van elk ten minste 1 voor parenchymontsteking, celbeschadiging en steatose bij leverbiopsie genomen 48 weken na het stoppen met pioglitazon.

Bereidheid om gedurende 3 jaar pioglitazon te ontvangen.

Patiënten die hebben deelgenomen aan protocol 03-DK-0233 zullen volgens mij ook de volgende inclusiecriteria moeten hebben:

Aantoonde geen significante verbetering in leverhistologie en/of serum-ALAT-spiegels tijdens de 48 weken durende kuur met metformine in protocol 03-DK-0233.

Verhogingen van serum-ALT-spiegels.

Leverbiopsie die NASH laat zien met een totale activiteitsscore van ten minste 4 (van een totale mogelijke score van 16) inclusief een score van ten minste 1 elk voor parenchymale ontsteking, cellulair letsel en steatose bij leverbiopsie genomen aan het einde van de 48 weken kuur metofmin.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Bewijs van een andere vorm van leverziekte (deze zullen grotendeels zijn uitgesloten op basis van deelname aan de vorige studie, 01-DK-0130 en 03-DK-0233).

Hepatitis B zoals gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg).

Hepatitis C zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis C-virus (HCV) RNA in serum.

Auto-immuunhepatitis zoals gedefinieerd door antinucleair antilichaam (ANA) van 1:160 of hoger en leverhistologie die overeenkomt met auto-immuunhepatitis of eerdere respons op immunosuppressieve therapie.

Auto-immune cholestatische leveraandoeningen zoals gedefinieerd door verhoging van alkalische fosfatase en anti-mitochondriaal antilichaam van meer dan 1:80 of leverhistologie die overeenkomt met primaire biliaire cirrose of verhoging van alkalische fosfatase en leverhistologie die overeenkomt met scleroserende cholangitis.

e. Ziekte van Wilson zoals gedefinieerd door ceruloplasmine onder de grenzen van normaal en leverhistologie consistent met de ziekte van Wilson.

Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie zoals gedefinieerd door alfa-1-antitrypsineniveau lager dan normaal en leverhistologie consistent met alfa-1-antitrypsinedeficiëntie.

Hemochromatose zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van 3+ of 4 ijzer op leverbiopsiekleuring en homozygotie voor C282Y of samengestelde heterozygotie voor C282Y/H63D.

Geneesmiddelgeïnduceerde leverziekte zoals gedefinieerd op basis van typische blootstelling en voorgeschiedenis.

Galwegobstructie zoals aangetoond door beeldvormende onderzoeken.

Geschiedenis van overmatig alcoholgebruik, gemiddeld meer dan 30 g/dag (3 drankjes per dag) in de afgelopen 10 jaar, of geschiedenis van alcoholgebruik van gemiddeld meer dan 10 g/dag (1 drankje per dag: 7 drankjes per week) in de vorig jaar.

Contra-indicaties voor leverbiopsie: aantal bloedplaatjes minder dan 75.000/mm(3) of protrombinetijd langer dan 16 seconden.

Gedecompenseerde leverziekte, Child-Pugh-score hoger dan of gelijk aan 7 punten.

Geschiedenis van gastro-intestinale bypassoperaties of inname van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hepatische steatose veroorzaken, waaronder corticosteroïden, hooggedoseerde oestrogenen, methotrexaat, tetracycline of amiodaron in de voorgaande 6 maanden.

Preëxistente diabetes mellitus of de ontwikkeling van diabetes mellitus tijdens het onderzoek waarvoor het gebruik van een ander geneesmiddel naast pioglitazon nodig is voor glykemische controle. Diabetes wordt gedefinieerd door: nuchtere plasmaglucose van meer dan of gelijk aan 126 mg/dl bij twee afzonderlijke gelegenheden, of diabetische symptomen met een willekeurige plasmaglucose van meer dan of gelijk aan 200 mg/dl.

Gebruik van antidiabetica, waaronder insuline, biguaniden, sulfonylureumderivaten of thiazolidinedionen op het moment van inschrijving of in de voorgaande 48 weken.

Significante systemische of ernstige ziekten anders dan leverziekte, waaronder congestief hartfalen, coronaire hartziekte, cerebrovasculaire ziekte, longziekte, nierfalen, orgaantransplantatie, ernstige psychiatrische ziekte, maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, behandeling met pioglitazon zou uitsluiten en adequate opvolging.

Positieve test op anti-HIV.

Misbruik van werkzame stoffen, zoals alcohol, inhalatie- of injectiedrugs in het afgelopen jaar.

Zwangerschap of onvermogen om adequate anticonceptie toe te passen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Bewijs van hepatocellulair carcinoom: alfa-foetoproteïnespiegels hoger dan 200 ng/ml en/of levermassa bij beeldvormend onderzoek dat wijst op leverkanker.

Alle andere omstandigheden die naar de mening van de onderzoekers de bekwaamheid of naleving of mogelijkheid zouden belemmeren, belemmeren de voltooiing van het onderzoek.