Veiligheid, verdraagbaarheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van Sebelipase Alfa bij kinderen met groeistoornissen als gevolg van lysosomale zuurlipasedeficiëntie

Experimenteel: Open Label Sebelipase Alfa

Deelnemers kregen tijdens de open-labelbehandeling intraveneuze (IV) infusies van sebelipase alfa. De deelnemers kregen aanvankelijk 0,35 milligram (mg)/kilogram (kg) qw en verhoogd naar 1 mg/kg qw na aangetoonde aanvaardbare veiligheid en verdraagbaarheid gedurende ten minste 2 infusies. Eén deelnemer startte een behandeling onder een tijdelijke gebruiksvergunning voorafgaand aan inschrijving, waarbij de dosis van de deelnemer geleidelijk werd verhoogd van 0,2 naar 1 mg/kg gedurende 4 weken; de deelnemer startte het onderzoek met deze dosis. Deelnemers die gedurende 96 weken werden behandeld en gedurende 24 weken een stabiele qw-dosering kregen, konden worden overgeschakeld naar een om de week (qow) doseringsschema. In het geval van in het protocol gedefinieerde ziekteprogressie op enig moment tijdens de behandeling, kan een deelnemer een dosisverhoging krijgen van 1 tot 3 mg/kg qw en, indien nodig, een dosisverhoging tot 5 mg/kg qw met goedkeuring van de veiligheidscommissie. Deelnemers gedoseerd qow die voldeden aan de dosis-escalatie criteria werden teruggezet naar qw dosering of geëscaleerd naar 1 of 3 mg/kg qow.

Geneesmiddel: Sebelipase alfa (SBC-102)

Sebelipase alfa is een recombinant humaan lysosomaal zure lipase-enzym. Het onderzoeksgeneesmiddel is een enzymvervangingstherapie bedoeld voor de behandeling van deelnemers met LAL-deficiëntie. Dosering vond qw plaats gedurende maximaal 5 jaar.

Percentage deelnemers in de Primary Efficacy Analysis Set (PES) dat overleeft tot een leeftijd van 12 maanden

Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was het percentage deelnemers (%) in de PES dat de leeftijd van ten minste 12 maanden overleefde.

Percentage deelnemers dat ouder is dan 12 maanden

Het percentage deelnemers aan de PES dat de leeftijd van ten minste 18 maanden heeft overleefd.

Mediane leeftijd bij overlijden

Deelnemers aan de PES die stierven tijdens het onderzoek, waaronder 3 deelnemers die stierven na 1 tot 4 infusies met sebelipase alfa te hebben gekregen en 1 deelnemer die stierf na ongeveer 40 weken behandeling.

Verandering van basislijn naar maanden 12, 24, 36, 48 en 60 in percentielen voor gewicht voor leeftijd (WFA)

Baseline wordt gedefinieerd als de laatste meting voorafgaand aan de eerste infusie van sebelipase alfa.

Aantal deelnemers met dwerggroei, gewichtsverlies of ondergewicht

Het aantal deelnemers dat voldeed aan de criteria voor de volgende dichotome indicatoren van ondervoeding werd gerapporteerd. Deze indicatoren omvatten het volgende:

• Stunting werd gedefinieerd als ten minste 2 standaarddeviaties onder de mediaan voor lengte-voor-leeftijd/lengte-voor-leeftijd;
• Verspilling werd gedefinieerd als het verspillen van ten minste 2 standaarddeviaties onder de mediaan voor gewicht-voor-lengte/gewicht-voor-lengte; En
• Ondergewicht werd gedefinieerd als ten minste 2 standaarddeviaties onder de mediaan voor WFA.

Verandering van baseline naar maanden 12, 24, 36, 48 en 60 in serumtransaminasen (ALT en AST)

Verander van baseline naar maanden 12, 24, 36, 48 en 60 voor alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST).

Verandering van baseline naar maanden 12, 24, 36, 48 en 60 in serum Ferritin

De mediane verandering in serumferritine van baseline tot maand 12, 24, 36, 48 en 60 wordt weergegeven.

Aantal deelnemers dat transfusievrije hemoglobine-normalisatie [TFHN] bereikt en handhaaft

Het aantal deelnemers dat TFHN bereikt en behoudt, wordt weergegeven.

Om TFHN te bereiken, moet de deelnemer a) 2 post-baseline metingen van hemoglobine hebben gehad met een tussenpoos van ten minste 4 weken die beide boven de voor leeftijd aangepaste ondergrens van normaal waren; b) voor zover bekend geen aanvullende metingen van hemoglobine hebben gehad die onder de voor leeftijd aangepaste ondergrens van normaal lagen gedurende de periode van (minimum) 4 weken; en c) in de periode van (minimaal) 4 weken geen transfusies hebben gehad, en ook 2 weken voorafgaand aan de eerste hemoglobinemeting in de periode van (minimaal) 4 weken geen transfusies hebben gehad.

Om TFHN te behouden, moet de deelnemer vanaf week 6 transfusievrij zijn geweest en alle hemoglobinebeoordelingen boven de ondergrens van normaal hebben gehad, beginnend in week 8 en gedurende ten minste 13 weken.