Klinische studie bij zuigelingen met snel voortschrijdende lysosomale zuurlipasedeficiëntie

EXPERIMENTEEL: Open Label Sebelipase Alfa

Alle deelnemers startten eenmaal per week (qw) intraveneuze (IV) infusies met sebelipase alfa in een dosis van 1 milligram/kilogram (mg/kg) qw. Een deelnemer die voldeed aan de in het protocol gedefinieerde criteria voor dosisescalatie bij een dosis van 1 mg/kg qw, zou in aanmerking kunnen komen voor een dosisescalatie tot 3 mg/kg qw. Als een deelnemer aan de criteria voor dosisverhoging bleef voldoen na ten minste 4 infusies met een dosis van 3 mg/kg qw, zou de deelnemer in aanmerking kunnen komen voor een verdere dosisverhoging tot 5 mg/kg qw. Volgens landspecifieke bepalingen (alleen Verenigd Koninkrijk) kunnen deelnemers in aanmerking komen voor een verdere dosisverhoging tot 7,5 mg/kg qw als uit een grondige casusanalyse blijkt dat een deelnemer nog steeds tekenen van ziekteprogressie heeft bij een dosis van 5 mg/kg qw. Alle dosisverhogingen waren afhankelijk van de aanvaardbare veiligheid en verdraagbaarheid van voorgaande infusies en werden uitgevoerd in onderling overleg tussen de onderzoeker en de sponsor en na goedkeuring door een onafhankelijke veiligheidscommissie.

Geneesmiddel: Sebelipase Alfa

Sebelipase alfa is een recombinant humaan lysosomaal zure lipase. Het onderzoeksgeneesmiddel is een enzymvervangende therapie bedoeld voor de behandeling van deelnemers met LAL-D. Dosering vond eenmaal per week plaats gedurende maximaal 3 jaar.

Andere namen:

• SBC-102

Deelnemers ervaren ernstige, tijdens de behandeling optredende ongewenste voorvallen (TEAE's)

Het aantal deelnemers met ernstige TEAE's wordt gepresenteerd voor deelnemers die sebelipase alfa kregen in deze open-label studie. Bijwerkingen werden verkregen door spontane melding of uitgelokt door specifieke ondervraging of onderzoek van de ouder of wettelijke voogd van de deelnemer. Een bijwerking werd gedefinieerd als elk nieuw ongewenst medisch voorval of verslechtering van een reeds bestaande medische toestand bij een deelnemer, al dan niet oorzakelijk verband houdend met de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De ernst van de bijwerking werd door de onderzoeker beoordeeld als licht, matig of ernstig op basis van definities die zijn ontwikkeld op basis van de standaardterminologie v3.1.1 van het Clinical Data Interchange Standards Consortium Study Data Tabulation Model. De rapportage van bijwerkingen vond plaats vanaf de datum van geïnformeerde toestemming tot voltooiing van het vervolgbezoek ongeveer 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een samenvatting van alle ernstige en andere niet-ernstige bijwerkingen, ongeacht de causaliteit, bevindt zich in de module Gerapporteerde bijwerkingen.

Percentage deelnemers dat overleeft tot 12, 18, 24 en 36 maanden oud

Het percentage deelnemers aan de FAS dat de leeftijd van 12, 18, 24 en 36 maanden heeft overleefd. Het exacte betrouwbaarheidsinterval werd berekend met behulp van de Clopper-Pearson-methode. Deelnemers met onbekende overlevingsstatus op de in de analyse gespecificeerde leeftijd werden uitgesloten. Na 36 maanden waren er 2 deelnemers die nog leefden en nog studeerden en die de in de analyse gespecificeerde leeftijd nog niet hadden bereikt. Als zodanig werden deze deelnemers uitgesloten van de berekening van het percentage overlevenden.

Mediane leeftijd bij overlijden

Leeftijd bij overlijden voor deelnemers die tijdens het onderzoek zijn overleden. Alle sterfgevallen werden door de onderzoeker beoordeeld als niet gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel.

Verandering vanaf basislijn in percentielen voor gewicht voor leeftijd (WFA) op 12, 24 en 36 maanden

Deze uitkomstmaat evalueerde de effecten van sebelipase alfa op de groei door de veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in percentielen voor WFA te meten. Percentielen voor WFA werden per bezoek samengevat als waargenomen waarden. Baseline werd gedefinieerd als de laatst beschikbare beoordeling voorafgaand aan de eerste infusie van sebelipase alfa.

Aantal deelnemers met groeiachterstand, verlies van gewicht of ondergewicht bij baseline, 12, 24 en 36 maanden

Het aantal deelnemers dat voldeed aan de criteria voor de volgende 3 dichotome indicatoren van ondervoeding werd gerapporteerd. Deze indicatoren omvatten het volgende:

1. Stunting werd gedefinieerd als ten minste 2 standaarddeviaties onder de mediaan voor lengte-voor-leeftijd/lengte-voor-leeftijd.
2. Verspilling werd gedefinieerd als het verspillen van ten minste 2 standaarddeviaties onder de mediaan voor gewicht-voor-lengte/gewicht-voor-lengte.
3. Ondergewicht werd gedefinieerd als ten minste 2 standaarddeviaties onder de mediaan voor WFA.

Verandering ten opzichte van baseline in serumtransaminasen (ALT en AST) in maand 12, 24 en 36

Deze uitkomstmaat evalueerde de effecten van sebelipase alfa op de leverfunctie door de verandering ten opzichte van baseline te meten in alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) na 12, 24 en 36 maanden. De resultaten worden gerapporteerd in eenheden/liter (U/L).

Verandering van baseline in serumferritine in maand 12, 24 en 36

De mediane verandering in serumferritine van de inflammatoire marker van baseline tot maand 12, 24 en 36 wordt weergegeven. Het aantal geanalyseerde deelnemers weerspiegelt alleen die van de FAS die zowel een basiswaarde als een waarde hadden op het aangegeven tijdstip (maanden 12, 24 en 36). Resultaten worden weergegeven in microgram (ug)/L.

Aantal deelnemers dat transfusievrije hemoglobine-normalisatie (TFHN) bereikt en handhaaft

Het aantal deelnemers dat TFHN bereikt en behoudt, wordt weergegeven. Om TFHN te behalen, moest de deelnemer aan de volgende criteria voldoen:

1. Twee post-baselinemetingen van hemoglobine, met een tussenpoos van ten minste 4 weken, waren boven de voor leeftijd gecorrigeerde ondergrens van normaal (LLN);
2. Er zijn geen aanvullende metingen van hemoglobine bekend die lager waren dan de voor leeftijd gecorrigeerde LLN gedurende de periode van (minimaal) 4 weken;
3. Gedurende de periode van (minimaal) 4 weken, of gedurende 2 weken voorafgaand aan de eerste hemoglobinemeting in de periode van (minimaal) 4 weken, werden geen transfusies toegediend aan de deelnemer. Als aan alle 3 de criteria was voldaan, werd aangenomen dat een deelnemer TFHN had bereikt op de datum van de eerste hemoglobinebeoordeling in de periode van 4 weken. Van een deelnemer werd aangenomen dat hij/zij TFHN had behouden als hij/zij in week 6 geen transfusies had en geen abnormaal lage hemoglobinewaarden had (waarden onder de voor leeftijd aangepaste LLN) vanaf week 8 van het onderzoek en gedurende ten minste 13 weken (3 maanden). ).