Volasertib + decitabine bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML)

Inclusiecriteria:

1. Dosisescalatiefase: patiënten met niet eerder behandelde AML, recidiverende of refractaire AML ongeacht eerdere behandelingsstatus.
2. MTD-extensiefase: niet eerder behandelde AML (eerdere behandeling voor Myelodysplastisch Syndroom (MDS) is toegestaan).
3. Leeftijd >= 65 jaar.
4. Niet eerder behandelde patiënten moeten op het moment van inschrijving niet in aanmerking komen voor standaard intensieve therapie, volgens de mening van de onderzoeker en op basis van gedocumenteerde medische redenen.
5. Histologisch of cytologisch bevestigde AML (behalve APL, FAB (Frans-Amerikaans-Brits) subtype M3) volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie.
6. Prestatiescore Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 bij screening.
7. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming op de startdatum van het screeningsbezoek in overeenstemming met goede klinische praktijken en lokale wetgeving.

Uitsluitingscriteria:

1. MTD-extensiefase: Voorafgaande chemotherapie voor AML (behalve voor hydroxyurea). Patiënten kunnen gedurende niet meer dan 28 dagen (cumulatief) worden behandeld met hydroxyurea om het hoge aantal witte bloedcellen te verlagen; stopzetting van hydroxyurea ten minste één dag voorafgaand aan de studiebehandeling is vereist. Houd er rekening mee dat elke voorafgaande therapie voor MDS is toegestaan.
2. Acute promyelocytische leukemie (APL, FAB subtype M3), volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie.
3. Overgevoeligheid voor de proefgeneesmiddelen.
4. Andere maligniteiten die momenteel actieve therapie vereisen (behalve hormonale/antihormonale behandeling, bijv. bij prostaat- of borstkanker).
5. Bekende klinische symptomen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die door de onderzoeker worden geacht verband te houden met leukemie CZS-betrokkenheid.
6. QTcF (QT-interval gecorrigeerd voor hartslag door de Fridericia-formule) > 470 ms, berekend als de gemiddelde waarde van de drievouden genomen met een tussenpoos van ten minste 2 minuten bij baseline of QTcF-verlenging die door de onderzoeker klinisch relevant wordt geacht.
7. Linkerventriculaire ejectiefractie bij baseline van < 45% of onder de ondergrens van het institutionele normale bereik.
8. Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) > 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN). Patiënten met verhoogde leverenzym(en) als gevolg van leukemische betrokkenheid mogen tot = 5 x de ULN.
9. Totaal bilirubine > 1,5 x ULN. Voor patiënten met het syndroom van Gilbert of verhoging door leverinfiltraat moet het totale bilirubine < 4 x ULN zijn.
10. Creatinineklaring (CLcr) < 30 ml/min (geschatte creatinineklaring volgens de Cockcroft-Gault (C-G)-vergelijking.
11. Ernstige ziekte of orgaandisfunctie waarbij de nieren, de lever of een ander orgaansysteem betrokken zijn, waaronder een actieve ongecontroleerde infectie, die naar de mening van de onderzoeker behandeling met decitabine uitsluit of de beoordeling van de veiligheid van de onderzoeksbehandeling zou verstoren.
12. Aanwezigheid van klinisch relevante cardiovasculaire afwijkingen zoals ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) Classificatie van 3, onstabiele angina of slecht gecontroleerde aritmie zoals bepaald door de onderzoeker. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
13. Significante gelijktijdige psychiatrische stoornis of sociale situatie die volgens het oordeel van de onderzoeker de veiligheid of therapietrouw van de patiënt in gevaar zou brengen, toestemming, studiedeelname of interpretatie van onderzoeksresultaten zou belemmeren.
14. Patiënten met een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is.
15. Contra-indicaties voor behandeling met decitabine volgens de voorschrijfinformatie van de fabrikant in de Investigator Site File
16. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn en niet bereid zijn een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 6 maanden na voltooiing van de studiebehandeling.
17. Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn condooms te gebruiken in combinatie met een tweede medisch aanvaardbare anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 6 maanden na voltooiing van de studiebehandeling.
18. Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven.
19. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 2 weken na toediening van de eerste dosis studiemedicatie of binnen minder dan vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel vóór behandeling met het huidige onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat het kortst is, en/of persistentie van toxiciteiten van eerdere antileukemie therapieën die klinisch relevant worden geacht.
20. Voorafgaande behandeling met een Plk-remmer zoals volasertib of behandeling in een klinische studie met een Plk-remmende stof.