Proef van carbamylering bij nierziekte-modulatie met aminozuurtherapie (CarRAAT-2)

Naarmate de menselijke nierfunctie afneemt, neemt ook het vermogen van de nieren af ​​om ureum uit te scheiden, het belangrijkste eindproduct van het stikstofmetabolisme. Een teveel aan ureum kan de pathofysiologische gevolgen van nierfalen versnellen. Ureum valt spontaan uiteen om cyanaat te vormen, dat in zijn niet-geprotoneerde vorm kan reageren met aminogroepen van eiwitten in een proces dat bekend staat als carbamylering. Carbamylering-geïnduceerde eiwitveranderingen kunnen betrokken zijn bij de progressie van verschillende ziekten door de structuur, lading en functie van enzymen, hormonen, receptoren en aminozuren te veranderen. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat eiwitten zoals collageen en lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL's), indien gecarbamylateerd, de karakteristieke biochemische gebeurtenissen van atheroscleroseprogressie induceren. Dit onderzoek heeft tot doel te evalueren of aminozuursuppletie dergelijke processen kan verzwakken waarvan bekend is dat ze bijdragen aan morbiditeit bij patiënten met ESRD.

Percentage carbamylalbumine (C-Alb)-niveau zal worden gebruikt als een maat voor de totale carbamylatiebelasting. Eerdere studies uitgevoerd door MGH Investigators hebben een negatieve correlatie aangetoond tussen %C-Alb en circulerende aminozuren, wat suggereert dat vrije aminozuren actief reactief isocyanaat kunnen opruimen. Verder tonen ex vivo studies aan dat suppletie met aminozuren de carbamyleringsreactie vermindert. De MGH-onderzoekers hebben onlangs een verband aangetoond tussen markers van cardiale stress, hartfalen en carbamylering bij patiënten met ESRD en ontdekten dat %C-Alb sterk geassocieerd was met erytropoëtineresistentie bij dialysepatiënten. Bovendien hebben deze en andere onderzoekers, met behulp van gevalideerde metingen van carbamylering van het hele lichaam, gemeld dat verhoogde eiwitcarbamylering in verband werd gebracht met hogere mortaliteit in verschillende afzonderlijke ESRD-cohorten. Ten slotte suggereren voorlopige gegevens van een recente pilotstudie bij MGH (NCT01612429) dat aminozuursuppletie bij patiënten met ESRD die onderhoudshemodialyse ondergaan, carbamylering van eiwitten kan verzwakken.

De voorgestelde gerandomiseerde studie zal direct de impact evalueren van aminozuursuppletie op: (1) de last van carbamylering in termen van %C-Alb; en (2) geselecteerde intermediaire determinanten van klinische uitkomsten, d.w.z. markers van ontsteking, cardiale stress en responsiviteit op erytropoëtine.