Pragmatisch klinisch onderzoek voor een effectievere beknopte en minder toxische MDR-tbc-behandelingsregime(s) (TB-PRACTECAL)

Dit is een multicenter, open-label, multi-arm, gerandomiseerd, gecontroleerd, fase II-III-onderzoek; evaluatie van korte behandelingsregimes die bedaquiline en pretomanid bevatten in combinatie met bestaande en hergebruikte geneesmiddelen tegen tbc voor de behandeling van biologisch bevestigde pulmonale multiresistente tbc (MDR-tbc).

Het onderzoek zal worden opgedeeld in twee fasen, met een naadloze overgang tussen de fasen, wat betekent dat rekrutering in een arm pas stopt nadat een beslissing is genomen na fase 1 primaire eindpuntgegevensanalyse. Alle gerekruteerde patiënten zullen tot 108 weken na randomisatie worden gevolgd, tenzij ze overlijden of hun toestemming intrekken. De lokale zorgstandaard (SOC) MDR-tbc-regime zal worden gebruikt als de interne controle voor zowel veiligheid als werkzaamheid.

De eerste fase komt overeen met een fase II-onderzoek naar veiligheid en voorlopige werkzaamheid bij patiënten met MDR-tbc. Patiënten zullen worden gerekruteerd in 3 parallelle B- en Pa-bevattende regime-armen plus een SOC-controle. Het hoofddoel van fase 1 is het selecteren van medicatieregimes voor evaluatie in fase 2 op basis van 8 weken veiligheids- en werkzaamheidseindpunten. Alle stadium 1-patiënten zullen gedurende 8 weken in het ziekenhuis worden opgenomen voor intensieve cardiologische evaluaties om de QT-specifieke aansprakelijkheid van de regimes vast te stellen.

Onderzoeksarmen die niet voldoen aan vooraf gedefinieerde veiligheids- en werkzaamheidscriteria (percentage kweekconversie >40%; percentage stopzetting en overlijden <45%) komen niet in aanmerking voor verdere evaluatie. De regimes die niet aan deze vooraf gedefinieerde veiligheids- en/of werkzaamheidscriteria voldoen, komen in aanmerking voor evaluatie op lange termijn veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid in fase 2.

Als er minder dan twee onderzoeksarmen beschikbaar zijn voor beoordeling in fase twee, zal de SAC aanbevelingen doen over het al dan niet introduceren van nieuwe armen in het onderzoek. Als er meer dan twee armen beschikbaar zijn voor de fase 2-beoordeling, worden twee regimes gekozen. De SAC zal aanbevelingen doen over welke wapens naar voren moeten worden gebracht aan de stuurgroep van de proef.

De tweede fase komt overeen met een fase III-studie. Patiënten in deze fase worden geworven in de armen gekozen uit fase 1 plus de SOC. De regimes zullen primair worden beoordeeld op veiligheid en werkzaamheid in vergelijking met de SOC-arm 72 weken na randomisatie. De primaire uitkomst voor werkzaamheid zal een samengesteld eindpunt zijn van het percentage ongunstige uitkomsten. De secundaire uitkomsten omvatten veiligheidsuitkomsten en in het bijzonder het percentage graad 3 of 4 bijwerkingen en SAE's in de onderzoeksregimes in vergelijking met de SOC.