Ischemische conditionering op afstand en coronaire endotheliale functie (RIC-COR) (RIC-COR)

Het periodiek opblazen van de armmanchet vermindert de mate van hartspierletsel op het moment van cardiovasculair letsel. De interventie staat bekend als ischemische conditionering op afstand (RIC), maar de mechanismen waarmee RIC werkt, worden niet volledig begrepen. Een mechanisme dat de voordelen van RIC zou kunnen verklaren, is een verbetering van de kransslagaderfunctie, wat op zijn beurt zou kunnen helpen de bloedtoevoer naar de hartspier te verbeteren.

Het primaire doel is om te bepalen of intermitterend opblazen van een bloeddrukmanchet gedurende perioden van 5 minuten bij 200 mmHg op 4 momenten met tussenpozen van 5 minuten de coronaire vasculaire functie kan verbeteren in vergelijking met het plaatsen van een manchet zonder opblazen van de manchet. Een secundair doel is om te bepalen of RIC al dan niet de circulerende concentraties van kleine moleculen en hormonen in systemisch bloed verandert die de coronaire endotheliale functie reguleren.

De onderzoekers zullen een gerandomiseerde gecontroleerde studie van RIC uitvoeren bij minimaal 60 patiënten met bekende of vermoede angina pectoris en bij wie coronaire angiografie met angioplastiek zou worden overwogen. Er zal prospectief een screeninglogboek worden geregistreerd. Om te worden ingeschreven is voorafgaande kennis van de coronaire anatomie en ziekte noodzakelijk, en deze informatie kan worden verkregen door verwijzingen te screenen voor invasieve angiografie na niet-invasieve CT-coronaire angiografie, of gefaseerde invasieve behandeling wanneer angioplastiek is bedoeld na initiële invasieve angiografie.

Het protocol omvatte aanvankelijk twee coronaire angiogrammen met coronaire reactiviteitstests op dezelfde dag, waarbij het eerste angiogram plaatsvond vóór de RIC-COR-interventie en het tweede angiogram onmiddellijk daarna. Na inschrijving van 10 deelnemers was het echter duidelijk dat de totale proceduretijd en het verblijf in het ziekenhuis onnodig lang en onpraktisch was. Daarom werd, na overleg met de biostatisticus van de proef, de financier en de ethische commissie, het protocol aangepast en werd het initiële angiogram verwijderd (mei 2012). Er waren geen andere wijzigingen in het onderzoeksontwerp. Na een wijziging in de serviceregelingen voor electieve verwijzingen voor coronaire angioplastiek in ons ziekenhuis, en beperkingen rond ziekte en beschikbaarheid van personeel, werd de werving tijdelijk opgeschort om logistieke redenen (september 2013 tot november 2014).

Na geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de invasieve procedure, wordt de patiënt willekeurig toegewezen aan de interventiegroep (manchetopblaasprotocol) of de controlegroep (manchetplaatsing, niet opblazen; schijnprotocol). Het klinische team zal blind zijn voor de toewijzing van een behandelgroep.

Klinisch geïndiceerde coronaire angiografie zal eerst worden uitgevoerd, inclusief toediening van glyceryltrinitraat (200 - 400 microgram; kortwerkend preparaat) om de tonus van de kransslagader te verminderen. Op basis van de angiografische bevindingen selecteert de cardioloog een kransslagader met minimale of geen tekenen van kransslagaderziekte.

De endotheliale functie zal vervolgens in deze slagader worden beoordeeld door intracoronaire infusie van acetylcholine (ACh) in oplopende doses. Niet-endotheelafhankelijke vasodilatatie zal worden beoordeeld met behulp van intracoronaire toediening van glyceryltrinitraat aan het einde van het infusieprotocol.

Een infuuskatheter zal worden gebruikt om selectief de betreffende kransslagader te instrumenteren. De factoren die van invloed zijn op de selectie van een kransslagader voor onderzoek zijn 1) minimaal of geen angiografisch bewijs van coronaire ziekte, 2) praktische overwegingen voor het inbrengen van een intracoronaire katheter, dwz. vat kronkeligheid, kaliber. Het coronaire reactiviteitsprotocol omvat intracoronaire toediening van het onderzoeksgeneesmiddel met een snelheid van 2 ml/min gedurende 2 minuten in de volgende volgorde: 1) 0,9% normale zoutoplossing; 2) ACh 10-6 molair (M), 3) ACh 10-5M, 4) ACh 10-4M, 5) 0,9% normale zoutoplossing; en tenslotte 6) intracoronaire bolustoediening van 200-400 microgram glyceryltrinitraat. De klinische respons van de patiënt zal prospectief worden beoordeeld, onder meer met continue hemodynamische registratie (hartslag, ritme, geleiding en aortabloeddruk). Een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) en cine coronair angiogram worden synchroon verkregen bij aanvang, aan het einde van elke 2 minuten durende infusie en na toediening van nitraat.

De coronaire diameter zal na de procedure worden gemeten met behulp van computerondersteunde kwantitatieve coronaire analyse (QCA) met aangepaste software (bijv. Medis, Leiden, Nederland), door een getrainde waarnemer die blind is voor de toegewezen groep. Het coronaire segment voor analyse bevindt zich distaal van de infuuskatheter in het proximale - middensegment van de rechter kransslagader of een hoofdtak van de linker kransslagader. Het segment zal minimaal of geen angiografisch bewijs van coronaire ziekte hebben. De lengte van het segment is 30 mm. Voor alle analyses wordt dezelfde angiografische projectie gebruikt. De software wordt gekalibreerd op de katheter. De gemiddelde lumendiameter en het gemiddelde coronaire gebied worden berekend.

Epicardiale spasmen, gedefinieerd als >90% vermindering van de kransslagaderdiameter met ischemische ST-segmentveranderingen op het ECG, en microvasculaire spasme, gedefinieerd als ischemische ST-segmentveranderingen zonder epicardiale coronaire vasoconstrictie >90% zullen worden beoordeeld.

ECG-veranderingen, inclusief veranderingen in atrioventriculaire geleiding en ST-segmentdeviatie, zullen prospectief worden geregistreerd.

Aangezien een neuro-hormonale respons mogelijk RIC kan veroorzaken, zal een bloedtest worden uitgevoerd voor en na het plaatsen van de manchet bij alle patiënten (actieve en controlegroepen) om circulerende moleculen te meten waarvan bekend is dat ze de bloedvatfunctie reguleren.

De onderzoeksgegevens worden geanalyseerd door een biostatisticus die onafhankelijk is van het onderzoeksteam.

Als de onderzoekers de eventuele effecten van RIC op de coronaire vasculaire functie kunnen ontdekken, zou deze informatie mogelijk nieuwe inzichten kunnen opleveren in de werkingsmechanismen van RIC.