Een studie van 12 weken om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van gemcabene te beoordelen bij proefpersonen met ernstige hypertriglyceridemie (INDIGO-1)

Inclusiecriteria:

Proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. Verstrekking van schriftelijke en ondertekende geïnformeerde toestemming (door proefpersoon of wettelijke voogd) voorafgaand aan een studiespecifieke procedure;

2. Man of vrouw (niet zwanger of borstvoeding gevend) ≥18 jaar oud op het moment van toestemming;

   1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek en een negatieve urinepeilstok op studiedag 1 voorafgaand aan de dosering om in aanmerking te komen voor de studie. Vrouwen die chirurgisch steriel zijn of waarvan klinisch is bevestigd dat ze postmenopauzaal zijn (d.w.z. gedocumenteerde amenorroe gedurende ≥ 1 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken) worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden;
   2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethoden gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor dit onderzoek is anticonceptie met dubbele barrière vereist.
3. Momenteel op een zelfgerapporteerd, stabiel, vetarm en cholesterolarm dieet in combinatie met stabiele statines met of zonder ezetimibe (10 mg eenmaal daags) gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek;
4. Gemiddelde nuchtere TG-waarde ≥ 500 mg/dL tot < 1500 mg/dL (met de hoogste waarde niet meer dan 50% groter dan de laagste waarde) van de S1- en S2-bezoeken (of als alternatief S2 en S3);
5. Lichamelijk onderzoek, inclusief vitale functies, dat binnen normale grenzen valt of klinisch aanvaardbaar is voor de Onderzoeker;
6. Gewicht ≥ 50 kg; met een body mass index (BMI) ≤ 45 kg/m²; En
7. Proefpersonen met type 2-diabetes die anti-diabetes farmacologische therapie ondergaan, moeten gedurende ten minste 3 maanden een stabiel regime volgen, zonder geplande medicatiewijzigingen gedurende de duur van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Bekende en eerder gedocumenteerde homozygote genetische tekortkomingen (LPL, ApoC-II, ApoC-III, ApoA-V, GPIHBP1 of LMF1);
2. Geschiedenis van pancreatitis in de laatste 6 maanden voorafgaand aan screening (Bezoek S1);
3. Geschiedenis van bariatrische chirurgie; symptomatische galsteenziekte, tenzij behandeld met cholecystectomie;
4. Abnormale leverfunctietest bij het prescreeningsbezoek of een van de screeningsbezoeken (aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase > 2 × de bovengrens van normaal [ULN], totaal bilirubine > 1,5 × ULN, of alkalische fosfatase > 2 × ULN gebaseerd op normale waarden voor leeftijd en geslacht). Proefpersonen met bilirubine > 1,5 × ULN en een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert kunnen worden opgenomen; reflexieve directe bilirubinetesten zullen worden gebruikt om het syndroom van Gilbert te bevestigen;
5. Actieve leverziekte (bijv. cirrose, alcoholische leverziekte, hepatitis B [HBV], hepatitis C [HCV], auto-immuunhepatitis, leverfalen, leverkanker), voorgeschiedenis van levertransplantatie, bekende diagnose van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of verworven immuundeficiëntievirus;
6. Matige tot ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als een geschatte GFR < 60 ml/min/1,73 m2 (berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-vergelijking) bij het prescreeningsbezoek of bij een van de screeningsbezoeken;
7. Abnormale urineanalyse (proteïnurie groter dan sporen of elke mannelijke of niet-menstruerende vrouw met meer dan sporen hematurie), bevestigd door reflexieve urine-eiwit:creatinine-ratiotesten;
8. Ongecontroleerde schildklieraandoening: hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie zoals gedefinieerd door thyroïdstimulerend hormoon (TSH) onder de ondergrens van normaal respectievelijk > 1,5 × ULN, op basis van de resultaten van het prescreeningsbezoek of het screeningsbezoek. Als de behandeling onder controle is, moet deze gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek stabiel zijn;
9. diabetes mellitus type 1 of ongecontroleerde diabetes mellitus type 2 HbA1c-waarde ≥ 8,5% op basis van de resultaten van het prescreeningsbezoek of het screeningsbezoek), of elke diabetespatiënt die een thiazolidinedion gebruikt (bijv. pioglitazon, rosiglitazon);
10. New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen (zie bijlage C);
11. Myocardinfarct, ernstige of onstabiele angina pectoris, coronaire angioplastiek, bypass-transplantaat van de kransslagader of andere ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen die binnen 3 maanden na het screeningsbezoek (S1) tot ziekenhuisopname leiden. Proefpersonen met adequaat behandelde stabiele angina pectoris, volgens de beoordeling van de onderzoeker, kunnen worden opgenomen;
12. Ongecontroleerde hartritmestoornissen of verlengde QT op het screeningsbezoek of studiedag 1 voorafgaand aan de ECG-dosering (QTcF > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen) of bekende familiegeschiedenis van verlengde QT of onverklaarbare plotselinge hartdood;
13. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als zittende systolische bloeddruk ≥ 180 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 110 mmHg, en bevestigd door herhaalde meting;
14. momenteel kankerbehandeling(en) krijgt of, naar de mening van de onderzoeker, risico loopt op terugval voor recente kanker;
15. Onvoldoende wash-out van een PCSK9-remmer (8 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek S1), een fibraatlipidenverlagend middel (6 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek S1), niacine > 200 mg/dag, OMG-3, galzuurbindende harsen of andere lipiden verlagende therapieën (4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek S1);
16. Gebruik van uitgesloten medicijnen of supplementen binnen 3 maanden voorafgaand aan S1 (bijv. krachtige cytochroom P450 [CYP] 3A4-remmers, zie bijlage D);
17. Overgevoeligheid voor of een voorgeschiedenis van significante bijwerkingen op een fibraatlipidenregulerend middel;
18. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in het afgelopen jaar of onvermogen om te voldoen aan protocolvereisten, inclusief alcoholbeperkingen (zie paragraaf 5.6.3);
19. Eerder behandeld met gemcabene (d.w.z. CI-1027); deelname aan een ander klinisch onderzoek van een onderzoeksmiddel of hulpmiddel gelijktijdig met of binnen 1 maand voorafgaand aan het screeningsbezoek, of gebruik van een onderzoeksmiddel binnen 1 maand of 5 halfwaardetijden (indien bekend), afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan het screeningsbezoek ; of
20. Elke andere bevinding die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon of deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen.