Een studie van Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex bij pediatrische proefpersonen met hersentumoren, waaronder DIPG

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ≤ 21 jaar met het aangetoonde vermogen om capsules heel door te slikken en die bereid zijn om toegang te geven tot eerder verkregen biopsieresultaten
2. Verstrekken van schriftelijke geïnformeerde toestemming en instemming, indien van toepassing, voor tumorresectie, stereotactische chirurgie, tumorbiopsie, monsterafname en/of behandeling met onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan het ondergaan van studiespecifieke procedures

3. Arm 1: Bewijs van recidiverende of progressieve supratentoriale tumor, die een toename van > 25% heeft laten zien in tweedimensionale metingen door MRI of refractair is met significante neurodegeneratie die niet op een andere manier kan worden verklaard zonder bekende curatieve therapie, niet in directe continuïteit met de ventriculaire systeem (er is bijvoorbeeld een fysieke scheiding tussen de tumor en het ventrikel, de tumor komt niet rechtstreeks uit in het ventriculaire systeem).

   Arm 2: Klinische presentatie van DIPG en compatibele MRI met ongeveer 2/3 van de pons inbegrepen en zonder bewijs van verspreiding. Proefpersonen moeten ≥ 2 weken en ≤ 10 weken post-standaard focale radiotherapie zijn (d.w.z. dosis van 5400 tot 5960 cGy en maximale dexamethason van 1 mg/m2/dag)

4. Op het moment van registratie moeten proefpersonen hersteld zijn van de toxische effecten van eerdere behandelingen, zoals vastgesteld door de behandelend arts.

   1. Gerichte middelen, inclusief kleinmoleculaire tyrosinekinaseremmers: 2 weken
   2. Andere cytotoxische middelen: 3 weken
   3. Nitrosurea: 6 weken
   4. Immunotherapieën met monoklonale antilichamen (bijv. PD-1, CTLA-4): 6 weken
   5. Op vaccins gebaseerde en/of virale therapie: 3 maanden
5. Op een stabiele of afnemende dosis dexamethason gedurende de afgelopen 7 dagen
6. In staat om standaard MRI-scans met contrastmiddel te ondergaan voor inschrijving en na behandeling

7. Functionele prestaties hebben die bij de leeftijd passen:

   1. Lansky-score ≥ 40 of
   2. Karnofsky-score > 50 of
   3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score ≤ 2

8. Voldoende beenmergreserves en lever- en nierfunctie hebben, zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten:

   1. Hemoglobine ≥ 8 g/L
   2. Absoluut aantal lymfocyten ≥ 500/mm3
   3. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/mm3
   4. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (ongetransfundeerd [> 5 dagen] zonder groeifactoren)
   5. Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
   6. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN voor leeftijd
   7. Totaal bilirubine < 1,5 x ULN voor leeftijd
   8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde tromboplastinetijd binnen normale institutionele grenzen
9. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken (verwacht faalpercentage < 1% per jaar) vanaf het screeningsbezoek tot en met 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben.

Uitsluitingscriteria:

1. Radiotherapiebehandeling voorafgaand aan de eerste dosis veledimex:

   1. Focale bestraling ≤ 4 weken
   2. Totale hersenbestraling ≤ 6 weken
   3. Cranio-spinale bestraling ≤ 12 weken OPMERKING: Proefpersonen in arm 2 (dwz met DIPG) moeten ≥ 2 weken en ≤ 10 weken zijn na standaard focale radiotherapie (dosis van 5400 tot 5960 cGy en maximale dexamethason van 1 mg/m2/dag)
2. Proefpersonen met klinisch significant verhoogde intracraniale druk (bijv. dreigende hernia of behoefte aan onmiddellijke palliatieve behandeling) of ongecontroleerde aanvallen
3. Proefpersonen van wie het lichaamsoppervlak (BSA) hen zou blootstellen aan < 75% of > 125% van de doeldosis
4. Bekende immunosuppressieve ziekte, auto-immuunziekte en/of chronische virale infectie (bijv. humaan immunodeficiëntievirus [HIV], hepatitis)
5. Gebruik van systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale medicatie voor de behandeling van acute klinisch significante infectie binnen 2 weken na de eerste dosis Veledimex. Gelijktijdige therapie voor chronische infecties is niet toegestaan. Proefpersonen moeten koorts hebben voorafgaand aan Ad-RTS-hIL-12-injectie; alleen profylactisch antibioticagebruik is perioperatief toegestaan
6. Gebruik van enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
7. Andere gelijktijdige klinisch actieve kwaadaardige ziekte die behandeling vereist
8. Zogende of zwangere vrouwen
9. Eerdere blootstelling aan veledimex
10. Gebruik van medicijnen die cytochroom p450 (CYP450) 3A4 induceren, remmen of substraten zijn binnen 7 dagen voorafgaand aan veledimex
11. Gebruik van heparine of acetylsalicylzuur (ASA). Het gebruik van systemische heparinisatie of andere ASA-bevattende medicijnen is verboden tijdens actieve dosering met veledimex. Profylactische heparine SC, volgens het protocol van de instelling, of heparine indien gebruikt om de toegangspoort van een PICC-lijn open te houden, is toegestaan.
12. Aanwezigheid van enige contra-indicatie voor een neurochirurgische ingreep
13. Onstabiele of klinisch significante gelijktijdige medische aandoening die de veiligheid van een proefpersoon en/of hun naleving van het protocol in gevaar zou brengen