Um estudo de Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex em pacientes pediátricos com tumores cerebrais incluindo DIPG

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≤ 21 anos de idade com capacidade demonstrada de engolir cápsulas inteiras e dispostos a fornecer acesso a resultados de biópsia obtidos anteriormente
2. Fornecimento de consentimento informado por escrito e consentimento, quando aplicável, para ressecção de tumor, cirurgia estereotáxica, biópsia de tumor, coleta de amostra e/ou tratamento com o medicamento do estudo antes de passar por qualquer procedimento específico do estudo

3. Braço 1: Evidência de tumor supratentorial recorrente ou progressivo, que mostrou um aumento > 25% nas medições bidimensionais por ressonância magnética ou é refratário com deterioração neurológica significativa que não é explicada de outra forma sem terapia curativa conhecida, não em continuidade direta com o ventricular (por exemplo, há separação física entre o tumor e o ventrículo, o tumor não se abre diretamente no sistema ventricular).

   Braço 2: Apresentação clínica de DIPG e ressonância magnética compatível com aproximadamente 2/3 da ponte incluída e sem evidência de disseminação. Os indivíduos devem ter ≥ 2 semanas e ≤ 10 semanas após a radioterapia focal padrão (ou seja, dose de 5.400 a 5.960 cGy e dexametasona máxima de 1 mg/m2/dia)

4. No momento do registro, os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de tratamentos anteriores, conforme determinado pelo médico assistente.

   1. Agentes direcionados, incluindo inibidores de tirosina quinase de pequeno peso molecular: 2 semanas
   2. Outros agentes citotóxicos: 3 semanas
   3. Nitrosoureias: 6 semanas
   4. Imunoterapias de anticorpos monoclonais (por exemplo, PD-1, CTLA-4): 6 semanas
   5. Terapia baseada em vacina e/ou viral: 3 meses
5. Em dose estável ou decrescente de dexametasona nos últimos 7 dias
6. Capaz de passar por exames de ressonância magnética padrão com agente de contraste antes da inscrição e após o tratamento

7. Ter desempenho funcional adequado à idade:

   1. Pontuação de Lansky ≥ 40 ou
   2. Escore de Karnofsky > 50 ou
   3. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

8. Ter reservas de medula óssea e função hepática e renal adequadas, avaliadas pelos seguintes requisitos laboratoriais:

   1. Hemoglobina ≥ 8 g/L
   2. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/mm3
   3. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/mm3
   4. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (não transfundidas [> 5 dias] sem fatores de crescimento)
   5. Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
   6. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN para a idade
   7. Bilirrubina total < 1,5 x LSN para a idade
   8. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina ativada dentro dos limites institucionais normais
9. Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método altamente confiável de controle de natalidade (taxa de falha esperada < 1% ao ano) desde a visita de triagem até 28 dias após a última dose do medicamento do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem.

Critério de exclusão:

1. Tratamento de radioterapia antes da primeira dose de veledimex:

   1. Radiação focal ≤ 4 semanas
   2. Radiação cerebral total ≤ 6 semanas
   3. Radiação crânio-espinhal ≤ 12 semanas NOTA: Os indivíduos no braço 2 (ou seja, com DIPG) devem estar ≥ 2 semanas e ≤ 10 semanas após a radioterapia focal padrão (dose de 5400 a 5960 cGy e dexametasona máxima de 1 mg/m2/dia)
2. Indivíduos com pressão intracraniana aumentada clinicamente significativa (por exemplo, herniação iminente ou necessidade de tratamento paliativo imediato) ou convulsões descontroladas
3. Indivíduos cuja área de superfície corporal (BSA) os exporia a < 75% ou > 125% da dose alvo
4. Doença imunossupressora conhecida, condição autoimune e/ou infecção viral crônica (por exemplo, vírus da imunodeficiência humana [HIV], hepatite)
5. Uso de medicamentos antibacterianos, antifúngicos ou antivirais sistêmicos para o tratamento de infecção aguda clinicamente significativa dentro de 2 semanas após a primeira dose de veledimex. A terapia concomitante para infecções crônicas não é permitida. Os indivíduos devem estar afebris antes da injeção de Ad-RTS-hIL-12; apenas o uso profilático de antibióticos é permitido no perioperatório
6. Uso de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) dentro de 7 dias antes da primeira dose da droga do estudo
7. Outra doença maligna concomitante clinicamente ativa, que requer tratamento
8. Mulheres grávidas ou amamentando
9. Exposição prévia a veledimex
10. Uso de medicamentos que induzem, inibem ou são substratos do citocromo p450 (CYP450) 3A4 nos 7 dias anteriores ao veledimex
11. Uso de heparina ou ácido acetilsalicílico (AAS). O uso de heparinização sistêmica, ou qualquer medicamento contendo AAS, é proibido durante a administração ativa de veledimex. Heparina profilática SC, conforme protocolo institucional, ou heparina quando utilizada para manter a desobstrução de uma porta de acesso de uma linha PICC é permitida.
12. Presença de qualquer contraindicação para um procedimento neurocirúrgico
13. Condição médica concomitante instável ou clinicamente significativa que colocaria em risco a segurança de um sujeito e/ou sua conformidade com o protocolo