Un estudio de Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex en sujetos pediátricos con tumores cerebrales que incluyen DIPG

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos ≤ 21 años de edad con capacidad demostrada para tragar cápsulas enteras y que estén dispuestos a proporcionar acceso a los resultados de biopsia obtenidos previamente
2. Entrega de consentimiento informado por escrito y asentimiento, cuando corresponda, para la resección del tumor, la cirugía estereotáctica, la biopsia del tumor, la recolección de muestras y/o el tratamiento con el fármaco del estudio antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio.

3. Brazo 1: Evidencia de tumor supratentorial recurrente o progresivo, que ha mostrado un aumento de > 25 % en las mediciones bidimensionales por resonancia magnética o es refractario con deterioro neurológico significativo que no se explica de otra manera sin terapia curativa conocida, no en continuidad directa con el ventricular (p. ej., hay una separación física entre el tumor y el ventrículo, el tumor no se abre directamente al sistema ventricular).

   Brazo 2: Presentación clínica de DIPG y RM compatible con aproximadamente 2/3 de la protuberancia incluida y sin evidencia de diseminación. Los sujetos deben estar ≥ 2 semanas y ≤ 10 semanas después de la radioterapia focal estándar (es decir, dosis de 5400 a 5960 cGy y dexametasona máxima de 1 mg/m2/día)

4. Al momento del registro, los sujetos deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de tratamientos anteriores, según lo determine el médico tratante.

   1. Agentes dirigidos, incluidos los inhibidores de la tirosina cinasa de molécula pequeña: 2 semanas
   2. Otros agentes citotóxicos: 3 semanas
   3. Nitrosoureas: 6 semanas
   4. Inmunoterapias con anticuerpos monoclonales (p. ej., PD-1, CTLA-4): 6 semanas
   5. Terapia basada en vacunas y/o viral: 3 meses
5. Con una dosis estable o decreciente de dexametasona durante los 7 días anteriores
6. Capaz de someterse a resonancias magnéticas estándar con agente de contraste antes de la inscripción y después del tratamiento

7. Tener un rendimiento funcional apropiado para su edad:

   1. Puntuación de Lansky ≥ 40 o
   2. Puntuación de Karnofsky > 50 o
   3. Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2

8. Tener reservas adecuadas de médula ósea y función hepática y renal, según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio:

   1. Hemoglobina ≥ 8 g/L
   2. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/mm3
   3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mm3
   4. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (no transfundidas [> 5 días] sin factores de crecimiento)
   5. Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
   6. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN para la edad
   7. Bilirrubina total < 1,5 x LSN para la edad
   8. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina activada dentro de los límites institucionales normales
9. Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente confiable (tasa de falla esperada < 1% por año) desde la visita de selección hasta 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento de radioterapia previo a la primera dosis de veledimex:

   1. Radiación focal ≤ 4 semanas
   2. Radiación de todo el cerebro ≤ 6 semanas
   3. Radiación craneoespinal ≤ 12 semanas NOTA: Los sujetos del Grupo 2 (es decir, con DIPG) deben estar ≥ 2 semanas y ≤ 10 semanas después de la radioterapia focal estándar (dosis de 5400 a 5960 cGy y dexametasona máxima de 1 mg/m2/día)
2. Sujetos con aumento de la presión intracraneal clínicamente significativo (p. ej., hernia inminente o necesidad de tratamiento paliativo inmediato) o convulsiones no controladas
3. Sujetos cuya área de superficie corporal (BSA) los expondría a < 75% o > 125% de la dosis objetivo
4. Enfermedad inmunosupresora conocida, condición autoinmune y/o infección viral crónica (p. ej., virus de inmunodeficiencia humana [VIH], hepatitis)
5. Uso de medicamentos sistémicos antibacterianos, antifúngicos o antivirales para el tratamiento de infecciones agudas clínicamente significativas dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de veledimex. No se permite la terapia concomitante para infecciones crónicas. Los sujetos deben estar afebriles antes de la inyección de Ad-RTS-hIL-12; solo se permite el uso de antibióticos profilácticos perioperatoriamente
6. Uso de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
7. Otra enfermedad maligna concurrente clínicamente activa, que requiere tratamiento
8. Hembras lactantes o gestantes
9. Exposición previa a veledimex
10. Uso de medicamentos que inducen, inhiben o son sustratos del citocromo p450 (CYP450) 3A4 en los 7 días anteriores a veledimex
11. Uso de heparina o ácido acetilsalicílico (ASA). El uso de heparinización sistémica, o cualquier medicamento que contenga AAS, está prohibido durante la dosificación activa con veledimex. Se permite heparina SC profiláctica, según el protocolo institucional, o heparina cuando se usa para mantener la permeabilidad de un puerto de acceso de una vía PICC.
12. Presencia de alguna contraindicación para un procedimiento neuroquirúrgico
13. Condición médica concurrente inestable o clínicamente significativa que pondría en peligro la seguridad de un sujeto y/o su cumplimiento del protocolo