Uno studio su Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex in soggetti pediatrici con tumori cerebrali incluso DIPG

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile ≤ 21 anni di età con la capacità dimostrata di deglutire capsule intere e che sono disposti a fornire l'accesso ai risultati della biopsia ottenuti in precedenza
2. Fornitura di consenso informato scritto e assenso, ove applicabile, per la resezione del tumore, la chirurgia stereotassica, la biopsia del tumore, la raccolta di campioni e/o il trattamento con il farmaco in studio prima di sottoporsi a qualsiasi procedura specifica dello studio

3. Braccio 1: evidenza di tumore sopratentoriale ricorrente o progressivo, che ha mostrato un aumento > 25% delle misurazioni bidimensionali mediante risonanza magnetica o è refrattario con deterioramento neurologico significativo che non è altrimenti spiegato con nessuna terapia curativa nota, non in diretta continuità con il ventricolare sistema (ad esempio, c'è una separazione fisica tra il tumore e il ventricolo, il tumore non si apre direttamente nel sistema ventricolare).

   Braccio 2: presentazione clinica di DIPG e risonanza magnetica compatibile con circa 2/3 del ponte inclusi e senza evidenza di disseminazione. I soggetti devono essere ≥ 2 settimane e ≤ 10 settimane dopo la radioterapia focale standard (ovvero, dose da 5400 a 5960 cGy e desametasone massimo di 1 mg/m2/die)

4. Al momento della registrazione, i soggetti devono essersi ripresi dagli effetti tossici dei trattamenti precedenti, come determinato dal medico curante.

   1. Agenti mirati, inclusi gli inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole: 2 settimane
   2. Altri agenti citotossici: 3 settimane
   3. Nitrosourea: 6 settimane
   4. Immunoterapie con anticorpi monoclonali (p. es., PD-1, CTLA-4): 6 settimane
   5. Terapia vaccinale e/o virale: 3 mesi
5. Su una dose stabile o decrescente di desametasone per i 7 giorni precedenti
6. In grado di sottoporsi a scansioni MRI standard con mezzo di contrasto prima dell'arruolamento e dopo il trattamento

7. Avere prestazioni funzionali adeguate all'età:

   1. Punteggio Lansky ≥ 40 o
   2. Punteggio di Karnofsky > 50 o
   3. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2

8. Avere adeguate riserve di midollo osseo e funzionalità epatica e renale, come valutato dai seguenti requisiti di laboratorio:

   1. Emoglobina ≥ 8 g/L
   2. Conta linfocitaria assoluta ≥ 500/mm3
   3. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/mm3
   4. Piastrine ≥ 100.000/mm3 (non trasfuse [> 5 giorni] senza fattori di crescita)
   5. Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età
   6. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN per età
   7. Bilirubina totale < 1,5 x ULN per età
   8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina attivata entro i normali limiti istituzionali
9. I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente affidabile (tasso di fallimento previsto <1% all'anno) dalla visita di screening fino a 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento radioterapico prima della prima dose di veledimex:

   1. Radiazione focale ≤ 4 settimane
   2. Radiazione dell'intero cervello ≤ 6 settimane
   3. Radiazione cranio-spinale ≤ 12 settimane NOTA: i soggetti nel braccio 2 (cioè con DIPG) devono essere ≥ 2 settimane e ≤ 10 settimane dopo la radioterapia focale standard (dose da 5400 a 5960 cGy e desametasone massimo di 1 mg/m2/giorno)
2. Soggetti con aumento clinicamente significativo della pressione intracranica (p. es., ernia imminente o necessità di cure palliative immediate) o convulsioni incontrollate
3. Soggetti la cui superficie corporea (BSA) li esporrebbe a < 75% o > 125% della dose target
4. Malattia immunosoppressiva nota, condizione autoimmune e/o infezione virale cronica (p. es., virus dell'immunodeficienza umana [HIV], epatite)
5. Uso di farmaci antibatterici, antimicotici o antivirali sistemici per il trattamento di infezioni acute clinicamente significative entro 2 settimane dalla prima dose di veledimex. La terapia concomitante per le infezioni croniche non è consentita. I soggetti devono essere afebbrili prima dell'iniezione di Ad-RTS-hIL-12; nel perioperatorio è consentito solo l'uso profilattico di antibiotici
6. Uso di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
7. Altre malattie maligne concomitanti clinicamente attive, che richiedono un trattamento
8. Donne in allattamento o in gravidanza
9. Precedente esposizione a veledimex
10. Uso di farmaci che inducono, inibiscono o sono substrati del citocromo p450 (CYP450) 3A4 nei 7 giorni precedenti a veledimex
11. Uso di eparina o acido acetilsalicilico (ASA). L'uso dell'eparinizzazione sistemica o di qualsiasi farmaco contenente ASA è proibito durante la somministrazione attiva di veledimex. È consentita la profilassi con eparina SC, secondo il protocollo istituzionale, o eparina quando utilizzata per mantenere la pervietà di una porta di accesso di una linea PICC.
12. Presenza di qualsiasi controindicazione per una procedura neurochirurgica
13. Condizione medica concomitante instabile o clinicamente significativa che metterebbe a rischio la sicurezza di un soggetto e/o la sua conformità al protocollo