Eine Studie zu Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex bei pädiatrischen Probanden mit Hirntumoren, einschließlich DIPG

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden ≤ 21 Jahre mit der nachgewiesenen Fähigkeit, Kapseln im Ganzen zu schlucken, und die bereit sind, Zugang zu zuvor erhaltenen Biopsieergebnissen zu gewähren
2. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung und ggf. Zustimmung zur Tumorresektion, stereotaktischen Operation, Tumorbiopsie, Probenentnahme und/oder Behandlung mit dem Studienmedikament vor Durchführung studienspezifischer Verfahren

3. Arm 1: Nachweis eines rezidivierenden oder fortschreitenden supratentoriellen Tumors, der eine Zunahme von > 25 % in zweidimensionalen Messungen durch MRT gezeigt hat oder refraktär ist mit einer signifikanten neurologischen Verschlechterung, die nicht anderweitig erklärt wird, ohne bekannte kurative Therapie, nicht in direkter Kontinuität mit dem Ventrikel (z. B. gibt es eine physische Trennung zwischen Tumor und Ventrikel, der Tumor mündet nicht direkt in das Ventrikelsystem).

   Arm 2: Klinisches Erscheinungsbild von DIPG und kompatiblem MRT mit etwa 2/3 der eingeschlossenen Pons und ohne Anzeichen einer Ausbreitung. Die Probanden sollten ≥ 2 Wochen und ≤ 10 Wochen nach der standardmäßigen fokalen Strahlentherapie sein (d. h. Dosis von 5400 bis 5960 cGy und maximale Dexamethason von 1 mg/m2/Tag)

4. Zum Zeitpunkt der Registrierung müssen sich die Probanden nach Feststellung des behandelnden Arztes von den toxischen Wirkungen früherer Behandlungen erholt haben.

   1. Zielgerichtete Wirkstoffe, einschließlich niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitoren: 2 Wochen
   2. Andere Zytostatika: 3 Wochen
   3. Nitrosoharnstoffe: 6 Wochen
   4. Immuntherapien mit monoklonalen Antikörpern (z. B. PD-1, CTLA-4): 6 Wochen
   5. Impfbasierte und/oder virale Therapie: 3 Monate
5. Bei einer stabilen oder abnehmenden Dexamethason-Dosis in den letzten 7 Tagen
6. Kann sich vor der Aufnahme und nach der Behandlung Standard-MRT-Scans mit Kontrastmittel unterziehen

7. Altersgerechte funktionelle Leistung haben:

   1. Lansky-Score ≥ 40 bzw
   2. Karnofsky-Score > 50 bzw
   3. ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2

8. Ausreichende Knochenmarkreserven und Leber- und Nierenfunktion haben, wie durch die folgenden Laboranforderungen beurteilt:

   1. Hämoglobin ≥ 8 g/l
   2. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 500/mm3
   3. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/mm3
   4. Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 (nicht transfundiert [> 5 Tage] ohne Wachstumsfaktoren)
   5. Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
   6. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN für das Alter
   7. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN für das Alter
   8. International Normalized Ratio (INR) und aktivierte Thromboplastinzeit innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
9. Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochzuverlässige Methode der Empfängnisverhütung (erwartete Misserfolgsrate < 1 % pro Jahr) vom Screening-Besuch bis 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

1. Strahlentherapie vor der ersten Veledimex-Dosis:

   1. Fokale Bestrahlung ≤ 4 Wochen
   2. Ganzhirnbestrahlung ≤ 6 Wochen
   3. Kranio-spinale Bestrahlung ≤ 12 Wochen HINWEIS: Patienten in Arm 2 (d. h. mit DIPG) müssen ≥ 2 Wochen und ≤ 10 Wochen nach der standardmäßigen fokalen Strahlentherapie sein (Dosis von 5400 bis 5960 cGy und maximale Dexamethason von 1 mg/m2/Tag)
2. Patienten mit klinisch signifikant erhöhtem intrakraniellem Druck (z. B. drohende Herniation oder Bedarf an sofortiger palliativer Behandlung) oder unkontrollierten Krampfanfällen
3. Probanden, deren Körperoberfläche (BSA) sie < 75 % oder > 125 % der Zieldosis aussetzen würde
4. Bekannte immunsuppressive Erkrankung, Autoimmunerkrankung und/oder chronische Virusinfektion (z. B. Humanes Immundefizienz-Virus [HIV], Hepatitis)
5. Anwendung systemischer antibakterieller, antimykotischer oder antiviraler Medikamente zur Behandlung einer akuten klinisch signifikanten Infektion innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Veledimex-Dosis. Eine Begleittherapie bei chronischen Infektionen ist nicht erlaubt. Die Probanden müssen vor der Ad-RTS-hIL-12-Injektion fieberfrei sein; perioperativ ist nur der prophylaktische Einsatz von Antibiotika erlaubt
6. Verwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAEDs) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
7. Andere gleichzeitige klinisch aktive maligne Erkrankung, die behandelt werden muss
8. Stillende oder schwangere Frauen
9. Vorherige Exposition gegenüber Veledimex
10. Verwendung von Medikamenten, die Cytochrom p450 (CYP450) 3A4 induzieren, hemmen oder Substrate von Cytochrom p450 (CYP450) 3A4 sind, innerhalb von 7 Tagen vor Veledimex
11. Verwendung von Heparin oder Acetylsalicylsäure (ASS). Die Anwendung einer systemischen Heparinisierung oder von Medikamenten, die ASS enthalten, ist während der aktiven Dosierung mit Veledimex verboten. Prophylaktisches Heparin SC, gemäß institutionellem Protokoll, oder Heparin, wenn es zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit eines Zugangsports einer PICC-Leitung verwendet wird, ist erlaubt.
12. Vorliegen einer Kontraindikation für einen neurochirurgischen Eingriff
13. Instabiler oder klinisch signifikanter gleichzeitiger medizinischer Zustand, der die Sicherheit eines Probanden und/oder seine Einhaltung des Protokolls gefährden würde