Erytropoëtine rol bij acuut nierletsel (EAKI)

Invoering

Achtergrond en redenering

Sinds het vrijkomen van het recombinant humaan erytropoëtine (rhuEPO) begin jaren 90 zijn transfusies minder nodig om bloedarmoede bij patiënten met chronische nierziekte te behandelen. Dit is een grote revolutie geweest in de behandeling van nieranemie bij chronische nierziekte en heeft geleid tot een enorme afname van de overdracht van hepatitis B en C bij dialysepatiënten.

Het gebruik van rHuEPO voor de behandeling van bloedarmoede bij acuut nierletsel (AKI) is echter controversieel. AKI is een veel voorkomende ziekte met een wereldwijde incidentie van naar schatting 21% en een trend om hoger te zijn in de intensive care-setting.

De werkgroep Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) combineerde de RIFLE- en AKIN-classificaties van AKI. Daarom is AKI gedefinieerd als een toename van serumcreatinine (SCr) ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 μmol/l) binnen 48 uur of een toename van SCr tot ≥ 1,5 maal de uitgangswaarde in de afgelopen 7 dagen of een urinevolume van <0,5 ml/kg/uur gedurende 6 uur.

Zoals reeds is aangetoond, heeft de meerderheid van de patiënten die met AKI zijn opgenomen bloedarmoede (91% in de studie van Hales et al.) en de bloedarmoede lijkt verband te houden met de mate van oligurie en het uremieniveau. Erytropoëtine wordt uitgescheiden op het tubulo-interstitiële niveau en er is aangetoond dat een chronisch letsel zou leiden tot een afname van de erytropoëtinesecretie. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat het erytropoëtinegehalte de eerste 48 uur van acuut nierletsel toeneemt en vervolgens geleidelijk afneemt. Transfusies zijn nodig wanneer ernstig zieke patiënten voor een lange periode in het ziekenhuis verblijven. En transfusies tijdens acuut nierletsel kunnen leiden tot sensibilisatie en beperking veroorzaken voor toekomstige transplantatie bij patiënten die een nierziekte in het eindstadium bereiken. Daarom is preventie van transfusies bij patiënten met acuut nierletsel hard nodig.

Een zoektocht in de literatuur naar "menselijk recombinant erytropoëtine" en "acuut nierfalen" of "acute nierziekte" of "acute nierbeschadiging" bracht geen enkel klinisch onderzoek of observationeel onderzoek aan het licht dat op dit probleem gericht was. Sommige onderzoeken beoordeelden de rol van rHuEPO bij het voorkomen van acuut nierletsel bij hartchirurgische patiënten en contrast-geïnduceerde nefropathie met tegenstrijdige resultaten. Sommige experimentele onderzoeken bij ratten toonden een gunstig effect aan van rHuEPO en darbepoëtine op de ischemische nierbeschadiging. Een recente meta-analyse van 10 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken toonde geen gunstig effect van erytropoëtine op het voorkomen van AKI of dialyse of overlijden, maar de meerderheid van de patiënten kreeg een enkele dosis rHuEPO.

De rol van rHuEPO na het optreden van acuut nierletsel is niet goed bestudeerd. Een retrospectief onderzoek in 2005 toonde aan dat toediening van rHuEPO bij patiënten met acuut nierfalen de transfusiebehoefte niet verminderde. Het bevatte echter veel beperkingen, zoals de lage dosis rHuEPO die werd gebruikt, de afwezigheid van een vooraf ingestelde hemoglobinewaardedrempel voor bloedtransfusies. Een recent klinisch onderzoek bij kinderen met hemolytisch-uremisch syndroom toonde een afname van de transfusie bij patiënten die EPO kregen. Daarom zou een klinische studie waarin al deze factoren in aanmerking worden genomen meer uitsluitsel geven over de exacte rol van erytropoëtine bij patiënten met acuut nierletsel.

Onderzoeksdoelstellingen Het primaire doel van dit onderzoek is het vergelijken van het aantal transfusies van rode bloedcellen bij patiënten met acuut nierletsel en bloedarmoede, ongeacht of ze rHuEPO krijgen of niet.

De secundaire doelstellingen zijn a) het vergelijken van de nieroverleving tussen de twee groepen, b) het vergelijken van de patiëntoverleving tussen de twee groepen.

Proefopzet Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde, multicenter, pragmatische klinische proef. Patiënten worden gerandomiseerd naar een van de twee armen en vervolgens krijgt groep één de rHuEPO en groep twee de gebruikelijke behandeling.

Deze studie zal de superioriteit beoordelen van het gebruik van rHuEPO bij acuut nierletsel met bloedarmoede ten opzichte van het niet gebruiken van rHuEPO.

Methoden: gegevensverzameling, beheer en analyse

Methoden voor gegevensverzameling Gegevensverzameling zal worden uitgevoerd met behulp van het Excel-programma. Gegevens over de vermoedelijke oorzaak van acuut nierletsel, comorbiditeiten, medicijnen en laboratoriumresultaten worden verzameld uit de medische dossiers van de patiënten. De volgende variabelen worden bestudeerd: leeftijd, geslacht, body mass index (BMI), diabetes, roken in het afgelopen jaar, hypertensie, hyperlipidemie, eerdere hart- en vaatziekten, eerdere ontstekingsziekte, eerdere chronische obstructieve longziekte (COPD), eerdere serumcreatinine (Scr) en Scr bij opname (met overeenkomstige eGFR met behulp van de CKD-EPI-vergelijking), fosfaat, calcium, albumine, bicarbonaat, hemoglobine, ferritine, TSAT, vitamine B12, urinezuur en CPK. Gegevens over eerdere medicijnen zullen worden verzameld: ijzervervangers, multivitaminen, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, antihypertensiva zoals ACE-remmers en ARB's, plaatjesaggregatieremmers, uraatverlagende therapie, antibiotica en corticosteroïden.

Definities Acuut nierletsel wordt gedefinieerd op basis van de RIFLE-, AKIN- en KDIGO-criteria. Anemie wordt in het algemeen gedefinieerd als Hb <13 g/dl bij mannelijke patiënten en <12 g/dl bij vrouwen. Bloedarmoede in dit onderzoek wordt gedefinieerd als Hb<11 g/dl.

Coronaire hartziekte wordt gedefinieerd als een voorgeschiedenis van een hartinfarct of obstructieve coronaire hartziekte, medisch of interventioneel behandeld. Diabetes en hypertensie worden gedefinieerd als respectievelijk het nemen van een antidiabetische behandeling of een antihypertensieve behandeling.

Statistische analyse Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD). Verschillen tussen de onderzoeksgroepen worden getoetst met behulp van χ2-toetsen (voor categorische variabelen). Bivariate correlatieanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van de Pearson's correlatiecoëfficiënt. De Kaplan-Meier methode zal gebruikt worden om de cumulatieve overleving te schatten. Cox-regressie zal worden gebruikt om het effect van erytropoëtine op nieroverleving en totale mortaliteit te bepalen. Statistische analyse wordt uitgevoerd met SPSS. Een P-waarde van ≤0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Methoden: Toezicht

Datamonitoring Opvolging met laboratoriummetingen en medicatiedosering Hemoglobine en creatinine worden dagelijks gemeten met de standaard laboratoriumtechnieken. C-reactief proteïne (CRP) wordt minimaal twee keer gemeten.

Medicijnen die tijdens de ziekenhuisopname worden toegediend, worden verzameld als de totale dosis van de duur van het verblijf, met name noradrenaline, dopamine, furosemide, antibiotica, anticoagulantia, vitamines, enterale of parenterale voeding, protonpompremmers.

Transfusies: aantal eenheden verpakte rode bloedcellen, bloedplaatjes, vers ingevroren plasma worden verzameld.

Klinische follow-up Gegevens zoals dagelijkse systolische en diastolische bloeddruk, gemiddelde ziekenhuisopnameduur (LOS), oligo-anurie in elk stadium van de AKI, behoefte aan dialyse en het aantal dagen tot serumcreatinine begint te dalen, zullen worden verzameld.

Bijwerkingen worden ook gemeld, zoals trombotische voorvallen.