Een onderzoek bij gezonde mannelijke proefpersonen om te begrijpen hoe Savolitinib zich in het lichaam gedraagt ​​wanneer het samen met midazolam wordt ingenomen

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Gezonde mannelijke proefpersonen, in de leeftijd van 18 - 65 jaar (inclusief), met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.
3. Een body mass index (BMI) tussen 18 en 35 kg/m2 hebben en een lichaamsgewicht van meer dan 50 kg en niet meer dan 100 kg.
4. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en totaal bilirubine (TBL) lager dan of gelijk aan de bovengrens van normaal voor de instelling bij screening.
5. Een berekende creatinineklaring (CrCL) van meer dan 80 ml/min hebben met behulp van de Cockcroft-Gault-formule bij de screening.
6. Verstrekking van een ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor optioneel genetisch/biomarkeronderzoek. Als een proefpersoon weigert deel te nemen aan de genetische component van het onderzoek, is er geen straf of verlies van voordeel voor de proefpersoon. De proefpersoon wordt niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek dat in het protocol wordt beschreven.

Uitsluitingscriteria:

1. Gezonde proefpersonen van Japanse etniciteit en elke gezonde proefpersoon met 1 ouder of grootouder (moeder of vader) van Japanse etniciteit.
2. Geschiedenis van een klinisch significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de PI, de vrijwilliger in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de vrijwilliger om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
3. Geschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale (GI), lever- of nieraandoeningen, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
4. Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van IMP.
5. Geplande intramurale chirurgie, tandheelkundige ingreep of ziekenhuisopname tijdens het onderzoek.
6. Alle klinisch significante afwijkingen in de resultaten van klinische chemie, hematologie of urineonderzoek, zoals beoordeeld door de PI.
7. Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam en antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
8. Abnormale vitale functies, na 5 minuten rugligging, gedefinieerd als een van de volgende:

(1) Systolische bloeddruk < 90 mmHg of ≥ 140 mmHg (2) Diastolische bloeddruk < 50 mmHg of ≥ 90 mmHg (3) Hartslag < 45 of > 85 slagen per minuut. 9 Alle klinisch significante afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het 12-afleidingen rust-ECG die de interpretatie van QTc-intervalveranderingen kunnen verstoren.

Deze omvatten gezonde proefpersonen met een van de volgende:

1. Abnormale ST-T-golfmorfologie, met name in de door het protocol gedefinieerde primaire afleiding (V2) of linkerventrikelhypertrofie.
2. PR-intervalverkorting < 120 ms (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie).
3. PR-intervalverlenging (> 200 ms). Intermitterend tweedegraads blok (Type 1 tweedegraads blok [Wenckebach-fenomeen] tijdens de slaap is niet exclusief) of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, of AV-dissociatie.
4. Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), incompleet bundeltakblok (IBBB) of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met QRS > 110 ms. Proefpersonen met QRS > 110 ms maar < 115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.
5. Gemiddeld correct QT-interval in rust (QTcF) > 450 ms voor mannen bij screening verkregen uit 3 ECG's of geschiedenis of factoren die het risico op QTcF-verlenging kunnen verhogen, zoals chronische hypokaliëmie die niet kan worden gecorrigeerd met supplementen, congenitaal of familiair lang QT-syndroom, of familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en Torsade de Pointes (TdP) veroorzaakt.

10 Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik, zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker.

11 Huidige rokers of degenen die in de afgelopen 30 dagen hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt.

12 Geschiedenis van alcoholmisbruik, zoals beoordeeld door de PI, of overmatige inname van alcohol (gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van > 21 eenheden of een gemiddelde dagelijkse inname van > 3 eenheden).

13 Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de onderzoeker.

14 Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de toediening van IMP.

15 Elke inname van grapefruit, pompelmoessap, Sevilla-sinaasappelen, Sevilla-sinaasappelmarmelade of andere producten die grapefruit of Sevilla-sinaasappelen bevatten binnen 7 dagen na de eerste opname op Dag -1.

16 Gebruik van alle voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, inclusief antacida, analgetica (anders dan het gebruik van ibuprofen) tot 72 uur vóór de eerste doseringsdag tot het laatste controlebezoek, kruidengeneesmiddelen, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP of langer (5 keer de halfwaardetijd) als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.

17 Positieve screening op drugsmisbruik, cotinine (nicotine) en/of alcohol bij screening en opname in het Studiecentrum en/of positieve screening op alcohol bij opname in het Studiecentrum (Dag -1, Behandelperiode 1).

18 Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld aan de hand van de PI of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als savolitinib of midazolam.

19 Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies van meer dan 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening.

20 Heeft binnen 3 maanden na toediening van IMP in dit onderzoek weer een nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing). De periode van uitsluiting begint 3 maanden na de laatste dosis of een maand na het laatste bezoek, afhankelijk van wat het langst is.

Opmerking: proefpersonen die toestemming hebben gegeven en zijn gescreend, maar niet gerandomiseerd zijn in deze studie of een eerdere fase I-studie, worden niet uitgesloten.

21 Bekende of vermoede voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol zoals beoordeeld door de PI.

22 Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca, Parexel of studielocatie of hun naaste verwanten.

23 Proefpersonen die eerder savolitinib of midazolam hebben gekregen. 24 Oordeel van de PI dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij of zij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat ze waarschijnlijk niet voldoen aan de onderzoeksprocedures , beperkingen en vereisten.

25 Proefpersonen die veganist of vegetariër zijn of medische dieetbeperkingen hebben en die lactose-intolerant zijn.