En studie i friske mannlige emner for å forstå hvordan Savolitinib når det tas med midazolam oppfører seg inne i kroppen

Inklusjonskriterier:

1. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Friske mannlige forsøkspersoner i alderen 18-65 år (inklusive), med egnede vener for kanylering eller gjentatt venepunktur.
3. Ha en kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 35 kg/m2 inklusive og kroppsvekt større enn 50 kg og ikke mer enn 100 kg.
4. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og total bilirubin (TBL) mindre enn eller lik øvre normalgrense for institusjonen ved screening.
5. Ha en beregnet kreatininclearance (CrCL) større enn 80 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen ved screening.
6. Levering av et signert, skriftlig og datert informert samtykke for valgfri genetisk/biomarkørforskning. Hvis en forsøksperson avslår å delta i den genetiske komponenten av studien, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for forsøkspersonen. Emnet vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien beskrevet i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Friske personer med japansk etnisitet og alle friske personer som har 1 forelder eller besteforeldre (mor eller far) av japansk etnisitet.
2. Historie om enhver klinisk signifikant sykdom eller lidelse som, etter PI'ens mening, enten kan sette den frivillige i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller den frivilliges evne til å delta i studien.
3. Anamnese eller tilstedeværelse av gastrointestinal (GI), lever- eller nyresykdom, eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
4. Enhver klinisk signifikant sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter første administrasjon av IMP.
5. Planlagt kirurgi, tannbehandling eller sykehusinnleggelse under studien.
6. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kjemi, hematologi eller urinanalyse, som bedømt av PI.
7. Ethvert positivt resultat på screening for hepatitt B-overflateantigen i serum, hepatitt C-antistoff og antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV).
8. Unormale vitale tegn, etter 5 minutter liggende hvile, definert som ett av følgende:

(1) Systolisk BP < 90 mmHg eller ≥ 140 mmHg (2) Diastolisk BP < 50 mmHg eller ≥ 90 mmHg (3) Hjertefrekvens < 45 eller > 85 slag per minutt. 9 Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG med 12 avledninger som kan forstyrre tolkningen av endringer i QTc-intervallet.

Disse inkluderer friske personer med ett av følgende:

1. Unormal ST-T-bølgemorfologi, spesielt i den protokolldefinerte primære ledningen (V2) eller venstre ventrikkelhypertrofi.
2. PR-intervallforkorting < 120 ms (PR > 110 ms, men < 120 ms er akseptabelt hvis det ikke er tegn på ventrikulær pre-eksitasjon).
3. PR-intervallforlengelse (> 200 ms). Intermitterende andre (type 1 andre grads blokkering [Wenckebach-fenomen] mens du sover er ikke utelukkende) eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokk, eller AV-dissosiasjon.
4. Vedvarende eller intermitterende komplett grenblokk (BBB), ufullstendig grenblokk (IBBB) eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med QRS > 110 ms. Personer med QRS > 110 ms men < 115 ms er akseptable hvis det ikke er tegn på f.eks. ventrikkelhypertrofi eller pre-eksitasjon.
5. Gjennomsnittlig hvile-korrekt QT-intervall (QTcF) > 450 ms for menn på screening hentet fra 3 EKG eller historie eller faktorer som kan øke risikoen for QTcF-forlengelse som kronisk hypokalemi som ikke kan korrigeres med kosttilskudd, medfødt eller familiært langt QT-syndrom eller familiehistorie av uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsade de Pointes (TdP).

10 Kjent eller mistenkt historie med narkotikamisbruk, som bedømt av hovedetterforskeren.

11 Nåværende røykere eller de som har røykt eller brukt nikotinprodukter i løpet av de siste 30 dagene.

12 Historie om alkoholmisbruk, som bedømt av PI, eller overdreven inntak av alkohol (definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på > 21 enheter eller et gjennomsnittlig daglig inntak på > 3 enheter).

13 Overdrevent inntak av koffeinholdige drikker eller mat (f.eks. kaffe, te, sjokolade) som bedømt av etterforskeren.

14 Bruk av legemidler med enzyminduserende egenskaper som johannesurt innen 3 uker før administrering av IMP.

15. Ethvert inntak av grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter som inneholder grapefrukt eller Sevilla-appelsiner innen 7 dager etter første inntak på dag -1.

16 Bruk av foreskrevet eller ikke-foreskrevet medisin inkludert syrenøytraliserende midler, analgetika (annet enn bruk av ibuprofen) inntil 72 timer før første doseringsdag til siste oppfølgingsbesøk, urtemedisiner, megadose vitaminer (inntak på 20 til 600 ganger anbefalt daglig dose) og mineraler i løpet av de 2 ukene før første administrasjon av IMP eller lenger (5 ganger halveringstid) hvis medisinen har lang halveringstid.

17 Positiv screening for rusmidler, kotinin (nikotin) og/eller alkohol ved screening og ved opptak til Studiesenteret og/eller positiv screening for alkohol ved opptak til Studiesenteret (Dag -1, Behandlingsperiode 1).

18 Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet, bedømt ut fra PI eller historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som savolitinib eller midazolam.

19 Plasmadonasjon innen 1 måned etter screening eller bloddonasjon/tap mer enn 500 ml i løpet av de 3 månedene før screening.

20 Har mottatt en ny kjemisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring) innen 3 måneder etter administrering av IMP i denne studien. Utelukkelsesperioden begynner 3 måneder etter siste dose eller en måned etter siste besøk, avhengig av hva som er lengst.

Merk: forsøkspersoner som har samtykket og screenet, men ikke randomisert i denne studien eller en tidligere fase I-studie, er ikke ekskludert.

21 Kjent eller mistenkt historie med alkoholmisbruk eller overdreven inntak av alkohol som bedømt av PI.

22 Involvering av enhver AstraZeneca-, Parexel- eller studieansatt eller deres nære slektninger.

23 Personer som tidligere har fått savolitinib eller midazolam. 24 Bedømmelse fra PI om at forsøkspersonen ikke skal delta i studien hvis de har noen pågående eller nylige (dvs. i løpet av screeningsperioden) mindre medisinske plager som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller anses som usannsynlig å overholde studieprosedyrene , restriksjoner og krav.

25 personer som er veganere, vegetarianere eller har medisinske kostholdsbegrensninger og som er laktoseintolerante.