Open-label studie van HTD1801 bij volwassen proefpersonen met primaire biliaire cholangitis (PRONTO-PBC)

Inclusiecriteria:

• Een klinische diagnose van PBC hebben, zoals bevestigd door de anamnese van de patiënt in overeenstemming met de praktijkrichtlijn van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), bevestigd door twee van de volgende drie criteria:

  1. Biochemisch bewijs van cholestase met verhoging van ALP-activiteit
  2. Aanwezigheid van antimitochondriaal antilichaam (AMA)
  3. Histopathologisch bewijs van niet-etterende cholangitis en vernietiging van kleine of middelgrote galwegen als biopsie is uitgevoerd Opmerking: historische AMA- en leverbiopsiegegevens mogen worden gebruikt, maar moeten in de brondocumentatie worden vastgelegd.
• Heeft gedurende ten minste 6 maanden een stabiele, adequate dosis van ten minste (13-15 mg/kg/dag) UDCA ingenomen met een serum-ALP van ten minste ≥1,5 × ULN op enig moment na een gebruik van UDCA gedurende >6 maanden (historische waarde) en bij Screening. Als de historische ALP minder dan 6 maanden voorafgaand aan de start van de studie werd verkregen als onderdeel van de standaardzorg, kan de proefpersoon worden gescreend en moet een tweede ALP-waarde worden verkregen als onderdeel van de screening. Er moet een interval van ten minste 4 weken zijn tussen de ALP-waarden en de ALP-waarden moeten ≥1,5 × ULN zijn
• Als de proefpersoon cholestramine of een ander galzuurbindend hars voor pruritus gebruikt, moet hij gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan het Baseline-bezoek niet vaker dan één keer per dag een stabiele dosis krijgen. Moet bereid en in staat zijn om colestyramine ten minste 2 uur voor of na de studiemedicatie in te nemen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die aan het onderzoek deelnemen, moeten ermee instemmen om ten minste twee goedgekeurde barrièremethoden voor anticonceptie te gebruiken, of zich volledig onthouden van geslachtsgemeenschap, als dit hun gebruikelijke en geprefereerde levensstijl is, gedurende de duur van het onderzoek en voor drie maanden na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwtjes die postmenopauzaal zijn, moeten over de juiste documentatie beschikken
• Toestemming kunnen geven

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde gelijktijdige auto-immuunhepatitis (AIH). De proefpersoon mag niet meer dan 5 mg prednison per dag (of een equivalente dosis voor andere corticosteroïden) of niet meer dan 150 mg azathioprine per dag bij stabiele doses gebruiken en serum-ALAT moet ≤ 5 × ULN zijn. Inschrijving van proefpersonen met gecontroleerde AIH wordt beperkt tot in totaal 5 proefpersonen.
• Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik
• Eerdere levertransplantatie of momenteel vermeld voor levertransplantatie
• Geschiedenis van chronische virale hepatitis, type B of C
• Aantal bloedplaatjes ≤150.000/mm3, albumine <3,0 g/dl, International Normalized Ratio (INR) >1,2, of een voorgeschiedenis van ascites, of encefalopathie, of voorgeschiedenis van varicesbloedingen
• Totaal bilirubine >1,3 × ULN tenzij proefpersoon het syndroom van Gilbert heeft. Als de proefpersoon een verhoogd totaal bilirubine heeft als gevolg van het syndroom van Gilbert, dan moet het directe bilirubine <0,3 mg/dL zijn.
• Hemoglobine <10 g/dL voor mannen of vrouwen
• Serum TSH-niveau <0,1 of >10 u/mL (proefpersoon kan opnieuw worden gescreend als hyper- of hypothyreoïdie is gecorrigeerd)
• Nierfunctiestoornis met eGFR <60 ml/min (CKD stadia 3, 4 of 5)
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1 of HIV-2-infectie door de geschiedenis
• Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie
• Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 2 jaar of aanhoudende maligniteit anders dan basaalcelcarcinoom of gereseceerd niet-invasief cutaan plaveiselcelcarcinoom
• Actieve, ernstige infecties waarvoor parenterale antibiotica of antischimmeltherapie nodig is binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening
• Grote chirurgische ingreep binnen 30 dagen na screening of eerdere orgaantransplantatie
• Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Huidige of verwachte behandeling met bestralingstherapie, cytotoxische chemotherapeutische middelen en immuunmodulerende middelen (zoals interleukinen, interferonen)
• Ziekten die kunnen leiden tot verhoogde serum-ALP-activiteiten uit andere bronnen dan het galsysteem (bijv. Botziekte van Paget, osteomalacie)
• Allergie voor het materiaal van de klinische proef of de componenten ervan
• Experimentele medicijnen hebben gekregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening
• Gebruik van bezafibraat of fenofibraat binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dag van IP-dosering
• Gebruik van obeticholzuur (OCA) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dag van IP-dosering
• Elke andere klinisch significante stoornis of eerdere therapie die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor het onderzoek of niet in staat zou zijn om te voldoen aan de doserings- en protocolvereisten