Een studie van PEP07 (Checkpoint Kinase 1-remmer) bij patiënten met gevorderde kanker

Inclusiecriteria:

1. Moet ≥ 18 jaar oud zijn.

2. Moet histologische of cytologische bevestiging hebben van gevorderde hematologische maligniteit, waaronder:

   • Recidiverende of refractaire AML (volgens de 5e editie van de classificatie van hematolymfoïde tumoren van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO])
   • OF recidiverende of refractaire MCL en ten minste twee eerdere behandelingslijnen hebben gekregen, waaronder chemo-immunotherapie en BTKi en ten minste één meetbare ziekteplaats volgens de herziene responscriteria voor kwaadaardig lymfoom.
3. Moet een prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 2 hebben.
4. Moet een adequate nierfunctie hebben zoals aangetoond door een berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min; bepaald via urinecollectie voor 24-uurs creatinineklaring of door de Cockcroft Gault-formule.

5. Moet een adequate leverfunctie hebben, zoals blijkt uit:

   • aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
   • alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN
   • bilirubine ≤ 1,5 × ULN (tenzij overwogen vanwege betrokkenheid van leukemische organen. Patiënten met het syndroom van Gilbert hadden mogelijk een bilirubine > 1,5 × ULN per bespreking tussen de PI of aangewezen persoon en sponsor)
6. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% gemeten door multiple-gated acquisitie (MUGA) of echocardiogram.
7. Eerdere bijwerkingen zijn verbeterd tot baseline of Graad ≤ 1 NCI CTCAE v5.0.
8. Vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten 7 dagen voorafgaand aan de toediening van PEP07 een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
9. Patiënten moeten een Covid-negatieve test ondergaan, ofwel via reverse transcriptase polymerase chain reaction (RTPCR) of een snelle antigeentest (RAT) -test op dag -7/dag 1.
10. Verstrekken van ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
2. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen van wie de partner zwanger kan worden en die het niet eens zijn met het gebruik van 2 vormen van zeer effectieve anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende 120 dagen na de laatste dosis PEP07.
3. Patiënten die binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) een antikankertherapie hebben gekregen, waaronder chemotherapie, radiotherapie, hormoontherapie of een andere onderzoekstherapie, of immunotherapie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis PEP07. Patiënten die op enig moment voorafgaand aan de start van de studiebehandeling hydroxyurea of ​​dexamethason hebben gekregen, vormen een uitzondering op dit criterium.
4. Patiënten die binnen 60 dagen na PEP07-behandeling een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan.
5. Patiënten die sterke of matige CYP3A4-remmers of -inductoren zoals ketoconazol, erythromycine, netupitant, isavuconazol etc. hebben gekregen binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
6. Virale infectie met HIV of virale hepatitis type B of C die antivirale therapie vereist en/of een positieve serologische test heeft van hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg (+)] met HBV-DNA ≥ 1000 IE/ml, of hepatitis C-virusantilichaam [anti- HCV Ab (+)] met HCV RNA (+). Als een patiënt HBsAg (+) is, moet HBV-DNA worden getest. Als een patiënt anti-HCV Ab (+) is, moet de patiënt worden gevolgd om HCV RNA (-) te registreren.
7. Ongecontroleerde systemische infectie/of isolatie vereist.
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere kwaadaardige ziekten in de afgelopen 5 jaar (anders dan adequaat behandelde niet-melanotische huidkanker, in-situ carcinoom van de baarmoederhals of myelodysplastische syndromen).
9. Patiënten met aanhoudende ≥ Graad 2 (CTCAE v5.0) toxiciteit (behalve alopecia en opvliegers) gerelateerd aan eerdere behandeling.
10. Patiënten met baseline QTc-interval > 450 msec (d.w.z. CTCAE-graad ≥ 2) bij screening (binnen 28 dagen voorafgaand aan de 1e dosis PEP07, gemiddelde van drievoudige aflezingen binnen ongeveer 5 minuten).
11. Patiënten met cardiovasculaire invaliditeitsstatus van de New York Heart Association (NYHA) ≥ klasse III, linkerventrikel-ejectiefractie < 45% bij baseline, voorgeschiedenis van cardiale ischemie in de afgelopen 6 maanden, of voorgeschiedenis van hartritmestoornissen die behandeling vereisen.
12. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel na inschrijving.
13. Patiënten met een bekende actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeaal.
14. Patiënten die een van de volgende symptomen hebben gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van PEP07 na inschrijving: myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina pectoris, coronaire/perifere bypass-transplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, of toevallen wanorde.
15. Een voorgeschiedenis hebben van overgevoeligheidsreacties of allergische reacties op hulpstoffen en componenten van PEP07.
16. Patiënten met een andere medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen belemmeren.
17. Anderen die niet in aanmerking komen voor deelname aan deze klinische studie zoals bepaald door de PI of aangewezen persoon.