Evaluering av Emetine for virusutbrudd (EVOLVE) (EVOLVE)

Mer enn 675 millioner tilfeller av koronavirussykdom-19 (COVID-19) har hittil forekommet i denne pågående pandemien forårsaket av alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Mer enn 6,8 millioner mennesker har dødd så langt, med antall tilfeller og dødsfall som har samlet seg hver dag. Til tross for omfanget av skaden, finnes det ekstremt begrensede antivirale behandlingsalternativer for Covid-19. Emetine viser bredspektret antiviral aktivitet inkludert hemming av SARS-CoV-2 ved å hemme viral replikasjon og proteinbiosyntese. Etterforskerne har nylig vist at ved å redusere standard amøbiciddose med en faktor 10, kan emetin hemme viral replikasjon samtidig som kardiovaskulær toksisitet unngås. Derfor planlegger etterforskerne å evaluere emetines effekt og sikkerhet for behandling av symptomatisk Covid-19 i en randomisert, klinisk studie. Emetine, et alkaloid utvunnet fra ipecacuanha-røtter, ble mye brukt til behandling av amøbedysenteri. På grunn av kardiotoksisitet (hjerterytmeforstyrrelser) ble emetin erstattet med metronidazol. Toksisiteten var utvetydig assosiert med høydose emetin (60 mg/dag i 10 dager for å oppnå en minimum inhiberende konsentrasjon (MIC) på 25 µM mot Entamoeba hystolytica); Imidlertid var de kardiovaskulære bivirkningene minimale eller ingen når emetin ble brukt til ulike indikasjoner i lav dose (<20 mg/dag). I en screening av 3000 potensielle forbindelser mot SARS-CoV-2, ble emetin funnet å ha den laveste halvmaksimale hemmende konsentrasjonen (IC50) på 4,0e-4 µM og en halv maksimal cytotoksisitetskonsentrasjon (CC50) >10 µM i Vero E6-celler gir den en høy terapeutisk indeks. På samme måte har flere in vitro-studier vist svært lav IC50 (~0,05µM) mot SARS-CoV-2 for emetin. Basert på dette er det beregnet en lavere dose emetin (6 mg/dag i 10 dager) for behandling av SARS-CoV-2. Etterforskerne antar at lavdose emetin vil være effektivt og trygt i behandlingen av Covid-19. Utstrakt bruk av stoffet i det siste har dokumentert at lavdosebruk unngår de kardiovaskulære bivirkningene det var tilstede ved høyere doser (>20 mg per dag); sikkerheten har imidlertid ikke blitt systematisk dokumentert i en klinisk studie, et hovedmål med denne studien. Hovedmålet med studien vil være å evaluere sikkerheten og effekten av oral formulering av emetin for pasienter diagnostisert med Covid-19 i en fase 2-studie som skal følges opp av en multisenter fase 3-studie basert på de foreløpige resultatene. Denne studien har vist seg å være gunstig og har potensial til å redde millioner av liv ved å tilby et levedyktig, praktisk alternativ for behandling av Covid-19. Foreløpige resultater kan gi grunnlag for ytterligere forskning for å evaluere ekstra fordel for pasienter ved å kombinere emetin med andre legemidler. Emetine har også vist seg in vitro å ha aktivitet mot Midtøsten Respiratory Syndrome (MERS), Zika, Cytomegalovirus og Ebola-virusinfeksjoner - dette fremhever en bredere anvendelse for emetin utover koronavirusinfeksjoner.