Karakterisering av smertebehandlingsmekanismer ved irritabel tarmsyndrom

Irritabel tarmsyndrom (IBS) er en vanlig gastrointestinal lidelse preget av kroniske magesmerter og endret tarmfunksjon (diaré og/eller forstoppelse) som påvirker opptil 20 % av USAs befolkning. Selv om patofysiologien til IBS er ukjent, er visceral overfølsomhet (dvs. reduserte smerteterskler som respons på tarmutvidelse) en biologisk markør for lidelsen. Mekanismene som fører til visceral overfølsomhet er imidlertid foreløpig ukjent. Som en konsekvens av våre nåværende VA-støttede studier, har laboratoriet vårt skaffet bevis for at pasienter med IBS og visceral hypersensitivitet også har kutan hypersensitivitet som respons på eksperimentelle termiske smertestimuli. Disse nye funnene skiller seg fra tidligere undersøkelser som indikerte at IBS-assosiert overfølsomhet er begrenset til tarmen. Snarere tyder våre data på at pasienter med IBS har endringer i sentrale smertebehandlingsmekanismer som kan representere det underliggende patofysiologiske grunnlaget for visceral og kutan overfølsomhet. Basert på våre foreløpige data foreslår vi at endringer i ryggradsbehandlingsmekanismer er like hos pasienter med IBS som de som er beskrevet for pasienter med andre kroniske smertelidelser. Kutan overfølsomhet er også sett ved andre kroniske smertetilstander som fibromyalgi hvor endrede sentrale smertebehandlingsmekanismer har vist seg å være ansvarlige for å opprettholde overfølsomhet. I vårt nåværende forslag antar vi at IBS-pasienter har økt perifer og sentral afferent prosessering av nociceptive kutane og viscerale stimuli.

Våre mål er som følger:

• Spesifikt mål #1. For å bestemme om lidokain påført endetarmen reduserer visceral hyperalgesi, som testet ved nociseptiv rektal distensjon.
• Spesifikt mål #2. For å bestemme om lidokain påført endetarmen reduserer kutan varmehyperalgesi for å teste for tilstedeværelse eller fravær av sentral hyperalgesi hos IBS-pasienter.
• Spesifikt mål #3. For å bestemme forholdet mellom doser av IV lidokain, serumnivåer av IV lidokain, og deres antihyperalgetiske effekter, testet ved rektal distensjon og kutan varmestimulering.

Spesifikt mål #4. For å bestemme effekten av rektal lidokain på klinisk smerte og kliniske symptomer på IBS.

De foreslåtte studiene vil teste den sentrale hypotesen ved å bruke godt kontrollerte sensoriske stimuli designet for å separat evaluere sentrale og perifere mekanismer. Målene vil bli oppnådd ved systematisk å anvende og sammenligne farmakologiske og psykofysiske studier til IBS-pasienter og kontroller. Denne applikasjonen er en utvidelse av hovedetterforskerens nåværende VA Advanced Career Development Award som undersøker nevrobiologien til visceral overfølsomhet hos veteraner fra Persiabukta som kom hjem med kroniske magesmerter. Det foreslåtte kliniske forskningsprogrammet vil studere afferente mekanismer for visceral og kutan overfølsomhet hos veteraner med IBS. Vårt laboratorium er unikt posisjonert til å bruke vår ekspertise innen psykofysisk og farmakologisk evaluering av pasienter med fibromyalgi for å studere pasienter med IBS. Resultatene av dette nåværende forslaget vil føre til større kliniske studier med natriumkanalblokkere (dvs. lidokain, mexiletin) som potensielle terapeutiske midler for veteraner med IBS.