Kalsium og vitamin D vs markører for adenomatøse polypper (CaDvMAP)

Det er sterk biologisk plausibilitet og dyreeksperimentelle bevis for beskyttelse mot tykktarmskreft med kalsium og vitamin D, kalsium reduserte signifikant tilbakefall av adenom i en stor klinisk studie hos mennesker (men de tidligere rapporterte observasjonsbevisene, selv om de generelt støtter, er inkonsekvente), og Observasjonslitteratur støtter sterkt beskyttelse mot vitamin D. En nær fysiologisk sammenheng mellom kalsium og vitamin D har lenge vært kjent. Likevel, bortsett fra en mulig reduksjon av kolorektal epitelcelleproliferasjon med kalsium, forblir effekten av kalsium og vitamin D, individuelt eller sammen, på det normale humane kolorektale epitelet ukjent. Det har ikke vært noen kliniske studier som involverer vitamin D individuelt eller sammen med kalsium relatert til kjemoprevensjon av kolorektal kreft hos mennesker. Det er for tiden ingen generelt aksepterte pre-neoplastiske biomarkører for risiko for tykktarmskreft bortsett fra det mulige unntaket av spredningsmarkører som i beste fall har begrenset nytte som individuelle markører. Basert på nylige fremskritt i å forstå det molekylære grunnlaget for tykktarmskreft, utviklet vi et panel med nyere, plausible, pålitelige, immunhistokjemisk detekterte biomarkører som gir molekylær fenotyping av det normalt forekommende kolorektale epitelet: 1) betennelse (COX-2), 2) ekspresjon av gener involvert i den normale strukturen og funksjonen til det kolorektale epitelet som har blitt funnet å være endret tidlig i de to store kolorektale karsinogeneseveiene (APC, MSH2, MLH1), og 3) et mer fullstendig bilde av cellesyklushendelsene i kolorektale epiteliale kryptceller (kort og langvarig proliferasjon: MIB-1 og telomerase; differensiering: p21; apoptoseinhibering og promotering: bcl-2, bax og bak) som ennå ikke er testet i en kjemoprevensjonsstudie.

For å møte disse behovene vil vi gjennomføre en foreløpig, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, 2 x 2 faktoriell kjemoprevensjonsstudie (n = 88) med kalsium 2000 mg/dag og vitamin D3 800 IE/dag, alene og i kombinasjon vs placebo over 6 måneder hos pasienter med nylig fjerning av sporadiske adenomatøse kolorektale polypper, for å undersøke deres effekter på de individuelle komponentene og den samlede profilen til vårt biomarkørpanel for kolorektal kreftrisiko. Vi vil også undersøke studieresultater stratifisert etter NSAID-bruk og Bsm I vitamin D-reseptorgenotyper. De foreløpige estimatene av behandlingseffektstørrelser og variasjoner vil bli brukt til å avgrense biomarkørpanelet og studiedesignet og for å beregne nødvendig utvalgsstørrelse for en potensiell fullskalastudie.

Vi hevder at bruk av biologiske målinger av risiko, slik de har for iskemisk hjertesykdom, vil resultere i en nedgang i forekomst og dødelighet av tykktarmskreft. Det foreslåtte prosjektet er båret av denne visjonen, og har flettet sammen oppdrag om å utforske effekten av to plausible og beviselig godt støttede kostholdsmidler, kalsium og vitamin D, på modulering av et plausibelt panel av molekylære fenotypiske biomarkører for risiko for kolorektal neoplasi.