Intravenøs allopurinol for å forbedre hjertefunksjonen hos personer med utvidet kardiomyopati

BAKGRUNN:

DCM er en dårlig forstått årsak til systolisk hjertesvikt og er den vanligste indikasjonen for hjertetransplantasjon i USA. Til tross for fremskritt innen medisinsk behandling og utstyrsbehandling, er 5-års dødeligheten for pasienter med DCM fortsatt nær 50 %.

Oksidativt stress, en ubalanse mellom dannelse og nedbrytning av frie radikaler i myokardiet, bidrar til metabolske forstyrrelser hos pasienter med DCM. Enzymet xanthine oxidase (XO), en potent kilde til oksidativt stress, kommer til uttrykk i det sviktende hjertet, og det kobler hjertets energiforbruk fra hjertekontraksjon ved kronisk hjertesvikt. Disse effektene kan reverseres ved å hemme XO med XO-hemmeren allopurinol, noe som resulterer i en markant økning i hjerteeffektiviteten. Disse funnene gir en begrunnelse for å bruke allopurinol for å forbedre hjertefunksjonen i DCM. Det er imidlertid lite data om effekten av allopurinolbehandling på hjertefunksjonen. Derfor er hovedmålet med denne studien å finne ut om en akutt infusjon av intravenøs allopurinol forbedrer den inotrope responsen på beta-adrenerg stimulering hos pasienter med idiopatisk DCM.

Redusert beta-adrenerg respons er et karakteristisk trekk ved DCM som delvis kan tilskrives redusert ekspresjon av beta 1-reseptoren ved kronisk hjertesvikt, samt dysregulering av nedstrøms signalveier. Forbedring av beta-adrenerg respons er en nyttig surrogatmarkør for langsiktig forbedring av hjertestruktur, funksjon og reduserte hjertehendelser. Tradisjonelt har invasiv hemodynamisk overvåking ved bruk av trykk- og trykk/volumkatetre vært den foretrukne metoden for å kvantifisere den inotrope responsen ved hjertesvikt. Imidlertid tillater nyutviklede magnetisk resonansavbildningsteknikker (MRI) nå presis vurdering av den inotrope responsen ikke-invasivt. Studier har vist at merket CMR er en reproduserbar, ikke-invasiv metode for å kvantifisere den inotrope responsen på beta 1-agonisten dobutamin hos individer med strukturelt normale hjerter. Spesifikt måles radiell belastning (E1) og periferisk belastning (E2) ved økende doser av dobutamin ved bruk av merket CMR. Endringer i disse belastningsparametrene, nå referert til som delta E1 og delta E2, er nøyaktige målinger av den beta-inotropiske responsen.

DESIGN NARRATIV:

Anslagsvis 20 pasienter med DCM vil bli randomisert i forholdet 1:1 for å få allopurinol eller placebo. Hovedmålet med denne undersøkelsen er å finne ut om en akutt infusjon av intravenøs allopurinol forbedrer den inotrope responsen på dobutamin hos pasienter med idiopatisk DCM målt ved CMR. Spesifikt vil studien teste hypotesen om at en enkelt dose av intravenøs allopurinol, sammenlignet med placebo, forbedrer delta E1 og delta E2. Sekundære mål med denne studien er som følger: 1) å bestemme om responsen på allopurinol er assosiert med baseline XO-aktivitet og nivåer av natriuretiske peptider (etterforskere spår at forsterkning i delta E1 og delta E2 vil korrelere positivt med baseline plasma urinsyre og plasma B-type natriuretisk peptid [BNP]); og 2) å demonstrere at merket dobutamin CMR er en nyttig ikke-invasiv teknikk for å vurdere farmakologiske responser hos pasienter med hjertesvikt.