Intravenös allopurinol för att förbättra hjärtfunktionen hos individer med dilaterad kardiomyopati

BAKGRUND:

DCM är en dåligt förstådd orsak till systolisk hjärtsvikt och är den vanligaste indikationen för hjärttransplantation i USA. Trots framsteg inom medicinsk behandling och apparatterapi är 5-årsdödligheten för patienter med DCM fortfarande nära 50 %.

Oxidativ stress, en obalans mellan bildning och nedbrytning av fria radikaler i myokardiet, bidrar till metabola störningar hos patienter med DCM. Enzymet xantinoxidas (XO), en potent källa till oxidativ stress, uttrycks i det sviktande hjärtat, och det kopplar bort hjärtenergiförbrukningen från hjärtkontraktion vid kronisk hjärtsvikt. Dessa effekter kan vändas genom att hämma XO med XO-hämmaren allopurinol, vilket resulterar i en markant ökning av hjärteffektiviteten. Dessa fynd ger ett skäl för att använda allopurinol för att förbättra hjärtfunktionen i DCM. Det finns dock få data om effekterna av allopurinolbehandling på hjärtfunktionen. Därför är det primära syftet med denna studie att fastställa om en akut infusion av intravenös allopurinol förbättrar det inotropa svaret på beta-adrenerg stimulering hos patienter med idiopatisk DCM.

Minskad beta-adrenerg lyhördhet är ett karakteristiskt drag hos DCM som delvis kan tillskrivas minskat uttryck av beta 1-receptorn vid kronisk hjärtsvikt, såväl som dysreglering av nedströms signalvägar. Förbättring av beta-adrenerg respons är en användbar surrogatmarkör för långsiktig förbättring av hjärtstruktur, funktion och minskade hjärthändelser. Traditionellt har invasiv hemodynamisk övervakning med tryck- och tryck-/volymkatetrar varit den valda metoden för att kvantifiera det inotropa svaret vid hjärtsvikt. Men nyutvecklade magnetisk resonanstomografi (MRI) tekniker tillåter nu exakt bedömning av det inotropa svaret icke-invasivt. Studier har visat att taggat CMR är en reproducerbar, icke-invasiv metod för att kvantifiera det inotropa svaret på beta 1-agonisten dobutamin hos individer med strukturellt normala hjärtan. Specifikt mäts radiell töjning (E1) och periferiell töjning (E2) vid ökande doser av dobutamin med hjälp av märkt CMR. Förändringar i dessa stamparametrar, nu kallade delta El och delta E2, är exakta mätningar av det beta-inotropa svaret.

DESIGNBERÄTTELSE:

Uppskattningsvis 20 patienter med DCM kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 för att få allopurinol eller placebo. Det primära syftet med denna undersökning är att fastställa om en akut infusion av intravenös allopurinol förbättrar det inotropa svaret på dobutamin hos patienter med idiopatisk DCM mätt med CMR. Specifikt kommer studien att testa hypotesen att en enda dos av intravenös allopurinol, jämfört med placebo, förbättrar delta E1 och delta E2. Sekundära syften med denna studie är följande: 1) att bestämma om svaret på allopurinol är associerat med XO-aktivitet och nivåer av natriuretiska peptider (utredare förutspår att förstärkning i delta E1 och delta E2 kommer att korrelera positivt med baslinjeplasma urinsyra och plasma B-typ natriuretisk peptid [BNP]); och 2) att visa att taggat dobutamin CMR är en användbar icke-invasiv teknik för att bedöma farmakologiska svar hos patienter med hjärtsvikt.