Intravenöses Allopurinol zur Verbesserung der Herzfunktion bei Personen mit dilatativer Kardiomyopathie

HINTERGRUND:

DCM ist eine kaum erforschte Ursache für systolische Herzinsuffizienz und die häufigste Indikation für eine Herztransplantation in den Vereinigten Staaten. Trotz der Fortschritte in der medizinischen und Gerätetherapie liegt die 5-Jahres-Mortalität von Patienten mit DCM weiterhin bei nahezu 50 %.

Oxidativer Stress, ein Ungleichgewicht zwischen der Bildung und dem Abbau freier Radikale im Myokard, trägt zu Stoffwechselstörungen bei Patienten mit DCM bei. Das Enzym Xanthinoxidase (XO), eine starke Quelle von oxidativem Stress, wird im versagenden Herzen exprimiert und entkoppelt den Energieverbrauch des Herzens von der Herzkontraktion bei chronischer Herzinsuffizienz. Diese Effekte können durch die Hemmung von XO mit dem XO-Inhibitor Allopurinol umgekehrt werden, was zu einer deutlichen Steigerung der Herzleistung führt. Diese Ergebnisse liefern eine Begründung für den Einsatz von Allopurinol zur Verbesserung der Herzfunktion bei DCM. Es liegen jedoch nur wenige Daten zu den Auswirkungen einer Allopurinol-Therapie auf die Herzfunktion vor. Daher besteht das Hauptziel dieser Studie darin, festzustellen, ob eine akute Infusion von intravenösem Allopurinol die inotrope Reaktion auf beta-adrenerge Stimulation bei Patienten mit idiopathischer DCM verbessert.

Eine verminderte beta-adrenerge Reaktionsfähigkeit ist ein charakteristisches Merkmal von DCM, das teilweise auf eine verminderte Expression des Beta-1-Rezeptors bei chronischer Herzinsuffizienz sowie auf eine Fehlregulation nachgeschalteter Signalwege zurückzuführen ist. Eine Verbesserung der beta-adrenergen Reaktionsfähigkeit ist ein nützlicher Ersatzmarker für eine langfristige Verbesserung der Herzstruktur und -funktion und einer Verringerung kardialer Ereignisse. Traditionell war die invasive hämodynamische Überwachung mittels Druck- und Druck-/Volumenkathetern die Methode der Wahl, um die inotrope Reaktion bei Herzinsuffizienz zu quantifizieren. Allerdings ermöglichen neu entwickelte Techniken der Magnetresonanztomographie (MRT) jetzt eine präzise, ​​nicht-invasive Beurteilung der inotropen Reaktion. Studien haben gezeigt, dass markiertes CMR eine reproduzierbare, nichtinvasive Methode zur Quantifizierung der inotropen Reaktion auf den Beta-1-Agonisten Dobutamin bei Personen mit strukturell normalem Herzen ist. Insbesondere werden die radiale Dehnung (E1) und die Umfangsdehnung (E2) bei steigenden Dobutamin-Dosen mithilfe der markierten CMR gemessen. Änderungen dieser Belastungsparameter, die jetzt als Delta E1 und Delta E2 bezeichnet werden, sind präzise Messungen der beta-inotropen Reaktion.

DESIGN-NARRATIVE:

Schätzungsweise 20 Patienten mit DCM werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten Allopurinol oder Placebo. Das Hauptziel dieser Untersuchung besteht darin, festzustellen, ob eine akute Infusion von intravenösem Allopurinol die inotrope Reaktion auf Dobutamin bei Patienten mit idiopathischer DCM verbessert, gemessen durch CMR. Konkret wird die Studie die Hypothese testen, dass eine Einzeldosis intravenös verabreichtes Allopurinol im Vergleich zu Placebo Delta E1 und Delta E2 steigert. Sekundäre Ziele dieser Studie sind wie folgt: 1) Bestimmung, ob die Reaktion auf Allopurinol mit der Ausgangs-XO-Aktivität und den Spiegeln von natriuretischen Peptiden verbunden ist (Untersucher gehen davon aus, dass die Erhöhung von Delta E1 und Delta E2 positiv mit dem Ausgangsplasma von Harnsäure und Plasma korreliert). Natriuretisches Peptid vom B-Typ [BNP]); und 2) um zu zeigen, dass markiertes Dobutamin-CMR eine nützliche nicht-invasive Technik zur Beurteilung pharmakologischer Reaktionen bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist.