TMC435350-TiDP16-C101 - En studie for å undersøke sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk ved å øke orale doser av TMC435350 etter enkelt og gjentatt dosering

Denne studien er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å bestemme sikkerheten, toleransen og farmakokinetikken til TMC435350 etter enkle og flere orale doser tatt av friske ikke-hepatitt C-virusinfiserte (ikke-HCV) deltakere, etterfulgt av en åpen etikett. gjentatte doser tatt av 6 HCV-genotype 1-infiserte deltakere (ikke-placebokontrollert). Enkeltdose-eskaleringsdelen av studien vil bestå av 6 økter (sesjoner Ia til VIa) og vil inkludere 2 paneler med 9 friske ikke-HCV-infiserte deltakere hver (panel 1 og 2). Dosen av testmedikamentet vil bli eskalert fortløpende. Doser på 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg og 1200 mg TMC435350 eller placebo vil bli administrert som en enkelt oral administrering alternerende over de 2 panelene. I hver økt vil 6 deltakere få aktiv behandling og 3 deltakere vil få placebo etter en frokost. Behandlingsplanen vil sikre at over 3 økter vil hver deltaker motta aktiv behandling to ganger og placebo én gang. Det er en utvaskingsperiode på minst 10 dager mellom påfølgende TMC435350- eller placebo-doseringer innenfor hvert panel. Deltakere i panel 1 vil ha en ekstra økt for å undersøke mateffekten: en enkelt dose av TMC435350 vil bli testet under fastende forhold (sesjon VIIa). Mateffekt vil bli undersøkt for 200 mg dosen i panel 1, med mindre den tilgjengelige konsentrasjonen av legemidlet i blodet og sikkerhetsdata fra tidligere økter viser seg å være unødvendig. Multippel dosering vil bli startet når økter Ia (enkeltdose på 50 mg), IIa (enkeltdose på 100 mg) og IIIa (enkeltdose på 200 mg) er funnet å være trygge og tolerable. Flerdose-eskaleringsdelen av studien vil bestå av 4 påfølgende økter (sesjon Ib til IVb) i 4 paneler med 9 friske ikke-HCV-infiserte deltakere hver (panel 3, 4, 5 og 6). I hver økt vil 6 deltakere få aktiv behandling og 3 deltakere vil få placebo. TMC435350 eller placebo vil bli administrert i løpet av 5 påfølgende dager. Siden en potensiell mateffekt ennå ikke er kjent, vil administrering skje etter et måltid. Behandlingen forventes å være to ganger daglig med doser på 50 mg, 100 mg, 200 mg og 400 mg. Den tilgjengelige konsentrasjonen av legemidlet i blodet vil bli bestemt inntil 72 timer etter den første dosen, i tilfelle en enkeltdose av TMC435350 gis (i økter Ia til VIIa og, hvis utført, økt VIIIa). Ved gjentatt dosering (i økter Ib til IVb), vil fullstendige farmakokinetiske profiler for TMC435350 bli bestemt for det første doseringsintervallet (f.eks. opptil 24 timer etter den første dosen for en b.i.d. kur) og opptil 72 timer etter siste dose. Sikkerhet og tolerabilitet vil bli evaluert fortløpende og dokumentert (sikkerhetsrapport), med 24-timers interim PK-data etter siste dose, før opptrapping til neste dose og mellom hver økt. Etter fullføring av de friske deltakerøktene, vil en åpen etikettøkt (Ic) i HCV genotype 1-infisert deltaker bli lagt til. Forsøkspopulasjonen (panel 7) vil inkludere 6 mannlige eller kvinnelige, ikke-responderende HCV-genotype 1-infiserte deltakere med en HCV-virusmengde på minst 50 000 IE/ml. Disse deltakerne vil bli behandlet som panel 7 med oppfølgingsbesøk, etter 5 dagers doseringsperiode. Ett doseregime vil bli valgt som ble vist å være trygt hos friske deltakere og så nært som mulig til en maksimal tolerert dose, som vil bli administrert i 5 dager. I tillegg til legemiddelsikkerhet og farmakokinetiske parametere, vil virusmengden bli bestemt i plasma.