TMC435350-TiDP16-C101 – A TMC435350 egyszeri és ismételt adagolás utáni orális adagok emelésének biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját vizsgáló tanulmány

Ez a vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat a TMC435350 biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának meghatározására egészséges, nem hepatitis C vírussal fertőzött (nem HCV) résztvevők egyszeri és többszöri orális adagolása után, amelyet nyílt elrendezés követ. 6 HCV-1-es genotípussal fertőzött résztvevő ismételt adagja (nem placebo-kontrollált). A vizsgálat egyszeri dózisának növelése 6 ülésből áll (Ia–VIa. munkamenet), és 2 panelt tartalmaz, egyenként 9 egészséges, nem HCV-fertőzött résztvevőből (1. és 2. panel). A vizsgált gyógyszer adagja folyamatosan emelkedik. A TMC435350 vagy a placebo 50 mg-os, 100 mg-os, 200 mg-os, 400 mg-os, 800 mg-os és 1200 mg-os dózisait egyetlen orális adagolásban kell beadni, váltakozva a 2 panelen. Minden foglalkozáson 6 résztvevő kap aktív kezelést, 3 résztvevő pedig placebót reggeli után. A kezelési ütemterv biztosítja, hogy több mint 3 alkalom során minden résztvevő kétszer kapjon aktív kezelést és egyszer placebót. Minden panelen belül legalább 10 napos kiürülési időszak telik el az egymást követő TMC435350 vagy placebo-adagolás között. Az 1. panel résztvevői egy további ülésen is megvizsgálják a táplálék hatását: a TMC435350 egyszeri adagját éhgyomorra tesztelik (VIIa. munkamenet). A táplálékhatást a 200 mg-os adagnál vizsgáljuk az 1. panelen, kivéve, ha a gyógyszer elérhető vérkoncentrációja és a korábbi kezelések biztonsági adatai szükségtelennek bizonyulnak. A többszöri adagolást akkor kezdik meg, ha az Ia (egyszeri 50 mg-os dózis), a IIa (egyszeri 100 mg-os adag) és a IIIa (egyszeri 200 mg-os adag) szakasz biztonságosnak és tolerálhatónak bizonyul. A kísérlet többszörös dózisának növelése 4 egymást követő ülésből áll (Ib-IVb. munkamenet) 4 panelen, egyenként 9 egészséges, nem HCV-fertőzött résztvevőből (3., 4., 5. és 6. panel). Minden foglalkozáson 6 résztvevő aktív kezelésben, 3 résztvevő pedig placebóban részesül. A TMC435350-et vagy a placebót 5 egymást követő napon keresztül kell beadni. Mivel a táplálék esetleges hatása még nem ismert, az adagolás étkezés után történik. A kezelés várhatóan naponta kétszer történik 50 mg, 100 mg, 200 mg és 400 mg adagokkal. A TMC435350 egyszeri adagjának beadása esetén a gyógyszer elérhető vérkoncentrációját az első adag beadása után 72 órával határozzák meg (az Ia-VIIa. szakaszban, és ha végrehajtják, a VIIIa. szakaszban). Többszöri adagolás esetén (az Ib-IVb. szakaszban) a TMC435350 teljes farmakokinetikai profilja az első adagolási intervallumra kerül meghatározásra (például két i.d. 24 órával az első adag után kezelés) és legfeljebb 72 órával az utolsó adag után. A biztonságosságot és a tolerálhatóságot folyamatosan értékelik és dokumentálják (biztonsági jelentés), 24 órás időközi farmakokinetikai adatokkal az utolsó adag után, a következő adagra való lépés előtt és az egyes kezelések között. Az egészséges résztvevőkkel végzett munkamenetek befejezése után a HCV 1-es genotípussal fertőzött résztvevőben egy nyílt elrendezésű szekció (Ic) kerül hozzáadásra. A vizsgálati populációban (7. panel) 6 férfi vagy nő, nem reagáló, 1-es genotípusú HCV-fertőzött résztvevő lesz, akiknek a HCV vírusterhelése legalább 50 000 NE/ml. Ezeket a résztvevőket az 5 napos adagolási periódus után 7-es panelként kezelik utóellenőrző látogatásokkal. Egy olyan adagolási rendet választanak ki, amely biztonságosnak bizonyult az egészséges résztvevőknél, és a lehető legközelebb áll a maximálisan tolerálható dózishoz, amelyet 5 napon keresztül kell beadni. A gyógyszerbiztonság és a farmakokinetikai paraméterek mellett a plazma vírusterhelését is meghatározzák.