Tenofovir-farmakologi hos eldre HIV-infiserte individer

Til tross for en økende befolkning av eldre HIV-smittede personer over hele verden, eksisterer det store kunnskapshull med hensyn til farmakokinetikken og farmakodynamikken til antiretrovirale legemidler hos eldre personer. I USA forventes medianalderen for HIV-smittede personer å overstige 50 år innen 2015. En global rapport fra UNAIDS indikerte at for første gang siden starten av HIV-epidemien er 10 % av den voksne befolkningen som lever med HIV i lav- og mellominntektsland 50 år eller eldre, og i høyinntektsland, ca. 30 % av voksne som lever med HIV er 50 år og eldre. Hypertensjon, diabetes, hjerte- og karsykdommer, kreft, osteoporose, kognitiv svikt og nedsatt lever- og nyrefunksjon er ofte problemer hos eldre personer. Skrøpelighet er også ofte påtruffet i den aldrende befolkningen og er definert som de kumulative effektene av aldersrelaterte nedganger i flere fysiologiske systemer og homeostatiske mekanismer, noe som resulterer i større sårbarhet for stressorer. Personer som lever med hiv har en høyere forekomst og tidligere inntreden av aldersrelatert nedgang i helse, inkludert skrøpelighet, sammenlignet med hiv-uinfiserte voksne. Vektleggingen av HIV-behandling i løpet av det siste tiåret har skiftet fra forebygging av AIDS-komplikasjoner, til håndtering av kroniske ikke-smittsomme komorbiditeter i en stadig eldre og mer komplisert pasientpopulasjon. Aldersrelatert nedgang i helse sammen med etablerte endringer i kroppssammensetning etter hvert som individer blir eldre (økt kroppsfett, redusert mager masse), kan påvirke farmakokinetikken til antiretrovirale medisiner som brukes i behandlingen av HIV, men dette har ikke blitt studert tilstrekkelig. Til dags dato er det en betydelig mangel på informasjon om farmakokinetikken til antiretrovirale medisiner, inkludert tenofovir (TFV), hos eldre HIV-infiserte voksne. Som bevis, seksjonene 'geriatrisk bruk' av produktene som inneholder Viread® (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) sier følgende: "Kliniske studier av Viread® inkluderte ikke tilstrekkelig antall forsøkspersoner i alderen 65 år og over til å avgjøre om de reagerer annerledes fra yngre fag. Generelt bør dosevalg for den eldre pasienten være forsiktig, med tanke på den høyere frekvensen av nedsatt lever-, nyre- eller hjertefunksjon, og samtidig sykdom eller annen medikamentell behandling." Disse kunnskapshullene oppstår fra underrepresentasjon av eldre individer i de tidlige fasene av legemiddelutvikling. Dette gjelder spesielt for antiretrovirale legemidler fordi HIV-infeksjon rammet hovedsakelig unge mennesker på det tidspunktet de fleste antiretrovirale legemidler ble utviklet. Det er viktig å innse at hiv-infiserte individer nå nå høyere alder i høye tall, og at studier er påtrengende nødvendig for å optimalisere medikamentresponsen i denne populasjonen. Et stort kunnskapshull er mangelen på informasjon rundt sammenhengen mellom funksjonell (skjørhet) status og farmakologien til antiretrovirale medisiner hos eldre HIV-infiserte individer.

Ettersom eldre voksne opplever naturlig nedgang i nyrefunksjonen, kan medikamenter som elimineres renalt akkumuleres i den systemiske sirkulasjonen, og dermed øke risikoen for toksisitet. Tenofovir elimineres renalt, og dets viktigste doserelaterte toksisitet er ny eller forverret nyresvikt, noe som betyr at redusert eliminasjon kan fremskynde nyreskade i denne populasjonen. For å vurdere endringer i nyrefunksjon klinisk, brukes regresjonsligninger som inkluderer alder, som Cockgroft-Gault og MDRD, men er avhengig av serumkreatinin (endogent muskelbiprodukt). Serumkreatinin er ikke en ideell markør i eldre populasjoner fordi muskelmassen avtar med alderen. En bedre metode for å kvantifisere faktisk GFR er ved å evaluere plasmaclearance av kontrastmidlet, iohexol (iGFR). Denne tilnærmingen regnes som en gullstandard for vurdering av nyrefunksjon i alle aldre.

Anderson Laboratory validerte nylig en metode for å måle den intracellulære konsentrasjonen av tenofovir-di-fosfat (TFV-DP), den aktive formen av tenofovir, i røde blodceller (RBC) ved å bruke tørkede blodflekker (DBS) for å indikere både nylige og kumulative dosering. I likhet med fordelene som tilbys av hemoglobin A1C-testing i diabetesbehandling, tillater TFV-DP i DBS-testing en sårt nødvendig kvantitativ tilnærming for å vurdere kumulativ eksponering for tenofovir over lange tidsperioder. Dette aktiveres av halveringstiden på 17 dager for TFV-DP i RBC. Måling av TFV-konsentrasjoner i hodehår er en alternativ metode for å måle kumulativ eksponering for stoffet over lange perioder (uker til måneder), som demonstrert av forskere ved University of California San Francisco.

Disse nye biomarkørene for langvarig tenofovireksponering gir en mulighet til å sammenligne kumulativ tenofovireksponering hos eldre versus yngre individer. Langtidsbruk av tenofovir er assosiert med to hovedbivirkninger, nemlig endringer i bentetthet og nyrefunksjon, men sammenhengen mellom alder, eksponering for tenofovir og nedgang i bentetthet og nyrefunksjon er ikke fullt ut klarlagt. Målet med denne studien er å karakterisere og sammenligne farmakokinetikken til TFV hos eldre HIV-infiserte voksne versus yngre HIV-infiserte voksne og å vurdere endringene i beinmineraltetthet og nyrefunksjon (ved bruk av iohexol) over en tidsperiode på omtrent ett år i disse to årskullene. Studien vil også inkludere målinger av kroppssammensetning (ved bruk av duell-energi røntgenabsorptiometri, DXA) og funksjonell status (skjørhet) og vil vurdere sammenhengene mellom disse faktorene og TFV-farmakologi i både yngre og eldre HIV-infiserte kohorter.