Farmacologia del tenofovir negli anziani con infezione da HIV

Nonostante una crescente popolazione di persone anziane infette da HIV in tutto il mondo, esistono notevoli lacune nelle conoscenze per quanto riguarda la farmacocinetica e la farmacodinamica dei farmaci antiretrovirali nelle persone anziane. Negli Stati Uniti, l'età media delle persone con infezione da HIV dovrebbe superare i 50 anni entro il 2015. Un rapporto globale dell'UNAIDS ha indicato che per la prima volta dall'inizio dell'epidemia di HIV, il 10% della popolazione adulta che attualmente vive con l'HIV nei paesi a basso e medio reddito ha 50 anni o più, e nei paesi ad alto reddito, circa il 30% degli adulti che vivono con l'HIV ha più di 50 anni. Ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, cancro, osteoporosi, declino cognitivo e disfunzione epatica e renale sono problemi comunemente riscontrati nelle persone anziane. La fragilità si riscontra comunemente anche nella popolazione che invecchia ed è definita come gli effetti cumulativi del declino correlato all'età in molteplici sistemi fisiologici e meccanismi omeostatici, con conseguente maggiore vulnerabilità ai fattori di stress. Le persone che convivono con l'HIV hanno una prevalenza più alta e un'insorgenza precoce di declino della salute correlato all'età, inclusa la fragilità, rispetto agli adulti non infetti da HIV. L'enfasi della gestione dell'HIV nell'ultimo decennio si è spostata dalla prevenzione delle complicanze dell'AIDS alla gestione delle comorbidità croniche non infettive in una popolazione di pazienti sempre più anziana e complicata. Il declino della salute correlato all'età insieme ai cambiamenti stabiliti nella composizione corporea man mano che gli individui invecchiano (aumento del grasso corporeo, diminuzione della massa magra), possono influire sulla farmacocinetica dei farmaci antiretrovirali usati nel trattamento dell'HIV, ma questo non è stato studiato adeguatamente. Ad oggi, c'è una sostanziale mancanza di informazioni sulla farmacocinetica dei farmaci antiretrovirali, incluso il tenofovir (TFV), negli anziani con infezione da HIV. Come prova, le sezioni "Uso geriatrico" dei prodotti contenenti Viread® (tenofovir disoproxil fumarato, TDF) affermano quanto segue: "Gli studi clinici su Viread® non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso da soggetti più giovani. In generale, la selezione della dose per il paziente anziano deve essere cauta, tenendo presente la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche". Queste lacune nella conoscenza derivano dalla sottorappresentazione degli individui più anziani nelle prime fasi dello sviluppo dei farmaci. Ciò è particolarmente vero per i farmaci antiretrovirali perché l'infezione da HIV affliggeva soprattutto i giovani nel momento in cui la maggior parte dei farmaci antiretrovirali veniva sviluppata. È importante rendersi conto che le persone con infezione da HIV stanno ora raggiungendo un'età avanzata in numero elevato e che sono urgentemente necessari studi per ottimizzare le risposte ai farmaci in questa popolazione. Una delle principali lacune nella conoscenza è la mancanza di informazioni sull'associazione tra lo stato funzionale (fragilità) e la farmacologia dei farmaci antiretrovirali negli individui più anziani con infezione da HIV.

Man mano che gli anziani sperimentano un calo naturale della funzione renale, i farmaci eliminati per via renale possono accumularsi nella circolazione sistemica, aumentando così il rischio di tossicità. Tenofovir viene eliminato per via renale e la sua principale tossicità correlata alla dose è l'insorgenza o il peggioramento dell'insufficienza renale, il che significa che un'eliminazione rallentata può accelerare il danno renale in questa popolazione. Per valutare clinicamente i cambiamenti nella funzione renale, vengono utilizzate equazioni di regressione che incorporano l'età, come Cockgroft-Gault e MDRD, ma dipendono dalla creatinina sierica (sottoprodotto muscolare endogeno). La creatinina sierica non è un marcatore ideale nelle popolazioni più anziane perché la massa muscolare diminuisce con l'età. Un metodo migliore per quantificare la velocità di filtrazione glomerulare effettiva consiste nel valutare la clearance plasmatica dell'agente di contrasto ioexolo (iGFR). Questo approccio è considerato un gold standard per la valutazione della funzionalità renale a tutte le età.

L'Anderson Laboratory ha recentemente convalidato un metodo per misurare la concentrazione intracellulare di tenofovir-di-fosfato (TFV-DP), la forma attiva di tenofovir, nei globuli rossi (RBC) utilizzando macchie di sangue essiccato (DBS) per indicare sia la presenza recente che cumulativa dosaggio. Analogamente ai vantaggi forniti dal test dell'emoglobina A1C nella terapia del diabete, il TFV-DP nel test DBS consente un approccio quantitativo molto necessario per valutare l'esposizione cumulativa a tenofovir per lunghi periodi di tempo. Ciò è reso possibile dall'emivita di 17 giorni per TFV-DP in RBC. Misurare le concentrazioni di TFV nei capelli del cuoio capelluto è un metodo alternativo per misurare l'esposizione cumulativa al farmaco per lunghi periodi di tempo (da settimane a mesi), come dimostrato dai ricercatori dell'Università della California a San Francisco.

Questi nuovi biomarcatori per l'esposizione a lungo termine a tenofovir offrono l'opportunità di confrontare l'esposizione cumulativa a tenofovir negli individui più anziani rispetto a quelli più giovani. L'uso a lungo termine di tenofovir è associato a due principali effetti avversi, vale a dire i cambiamenti della densità minerale ossea e della funzione renale, tuttavia il legame tra età, esposizione a tenofovir e tasso di declino della densità minerale ossea e della funzione renale non è stato completamente chiarito. Gli obiettivi del presente studio sono di caratterizzare e confrontare la farmacocinetica del TFV negli adulti con infezione da HIV più anziani rispetto agli adulti con infezione da HIV più giovani e di valutare i cambiamenti nella densità minerale ossea e nella funzione renale (usando iohexol) per un periodo di tempo di circa un anno in queste due coorti. Lo studio includerà anche misure della composizione corporea (utilizzando l'assorbimetria a raggi X a doppia energia, DXA) e lo stato funzionale (fragilità) e valuterà le relazioni tra questi fattori e la farmacologia del TFV sia nelle coorti più giovani che in quelle più anziane con infezione da HIV.