Farmacologia do tenofovir em idosos infectados pelo HIV

Apesar de uma população crescente de idosos infectados pelo HIV em todo o mundo, existem grandes lacunas de conhecimento com relação à farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos antirretrovirais em idosos. Nos Estados Unidos, espera-se que a idade média das pessoas infectadas pelo HIV ultrapasse 50 anos até 2015. Um relatório global do UNAIDS indicou que, pela primeira vez desde o início da epidemia de HIV, 10% da população adulta atualmente vivendo com HIV em países de baixa e média renda tem 50 anos ou mais, e em países de alta renda, aproximadamente 30% dos adultos vivendo com HIV têm 50 anos ou mais. Hipertensão, diabetes, doenças cardiovasculares, câncer, osteoporose, declínio cognitivo e disfunção hepática e renal são problemas comumente encontrados em pessoas idosas. A fragilidade também é comumente encontrada na população idosa e é definida como os efeitos cumulativos de declínios relacionados à idade em múltiplos sistemas fisiológicos e mecanismos homeostáticos, resultando em maior vulnerabilidade a estressores. As pessoas que vivem com HIV têm maior prevalência e início mais precoce de declínios na saúde relacionados à idade, incluindo fragilidade, em comparação com adultos não infectados pelo HIV. A ênfase do manejo do HIV na última década mudou da prevenção de complicações da AIDS para o manejo de comorbidades não infecciosas crônicas em uma população de pacientes cada vez mais idosa e complicada. Declínios relacionados à idade na saúde, juntamente com mudanças estabelecidas na composição corporal à medida que os indivíduos envelhecem (aumento da gordura corporal, diminuição da massa magra), podem afetar a farmacocinética dos medicamentos antirretrovirais usados ​​no tratamento do HIV, mas isso não foi estudado adequadamente. Até o momento, há uma falta substancial de informações sobre a farmacocinética dos medicamentos antirretrovirais, incluindo o tenofovir (TFV), em adultos mais velhos infectados pelo HIV. Como evidência, as seções de 'Uso geriátrico' dos produtos contendo Viread® (tenofovir disoproxil fumarato, TDF) afirmam o seguinte: "Os estudos clínicos de Viread® não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente de sujeitos mais jovens. Em geral, a seleção da dose para o paciente idoso deve ser cautelosa, tendo em mente a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa." Essas lacunas no conhecimento surgem da sub-representação de indivíduos mais velhos nas fases iniciais do desenvolvimento de medicamentos. Isso é especialmente verdadeiro para os medicamentos antirretrovirais porque a infecção pelo HIV atingia principalmente os jovens na época em que a maioria dos medicamentos antirretrovirais estava sendo desenvolvida. É importante perceber que os indivíduos infectados pelo HIV estão atingindo idades mais avançadas em números elevados e que estudos são urgentemente necessários para otimizar as respostas aos medicamentos nessa população. Uma grande lacuna no conhecimento é a falta de informação sobre a associação entre o estado funcional (fragilidade) e a farmacologia dos medicamentos antirretrovirais em indivíduos idosos infectados pelo HIV.

Como os idosos apresentam declínios naturais da função renal, os medicamentos que são eliminados por via renal podem se acumular na circulação sistêmica, aumentando assim o risco de toxicidades. O tenofovir é eliminado por via renal e sua principal toxicidade relacionada à dose é nova ou piora da insuficiência renal, o que significa que a eliminação lenta pode acelerar os danos aos rins nessa população. Para avaliar clinicamente as alterações da função renal, são utilizadas equações de regressão que incorporam a idade, como Cockgroft-Gault e MDRD, mas dependem da creatinina sérica (subproduto muscular endógeno). A creatinina sérica não é um marcador ideal em populações mais velhas porque a massa muscular diminui com a idade. Um método melhor para quantificar a TFG real é avaliar a depuração plasmática do agente de contraste, iohexol (iGFR). Essa abordagem é considerada padrão-ouro para avaliação da função renal em todas as idades.

O Laboratório Anderson validou recentemente um método para medir a concentração intracelular de tenofovir-di-fosfato (TFV-DP), a forma ativa de tenofovir, em glóbulos vermelhos (RBC) usando manchas de sangue seco (DBS) para indicar tanto recentes quanto cumulativas dosagem. Semelhante aos benefícios fornecidos pelo teste de hemoglobina A1C na terapia do diabetes, o teste TFV-DP em DBS permite uma abordagem quantitativa muito necessária para avaliar a exposição cumulativa ao tenofovir por longos períodos de tempo. Isso é permitido pela meia-vida de 17 dias para TFV-DP em RBC. Medir as concentrações de TFV no couro cabeludo é um método alternativo para medir a exposição cumulativa à droga por longos períodos de tempo (semanas a meses), conforme demonstrado por pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Francisco.

Esses novos biomarcadores para exposição prolongada ao tenofovir fornecem uma oportunidade para comparar a exposição cumulativa ao tenofovir em indivíduos mais velhos versus mais jovens. O uso prolongado de tenofovir está associado a dois efeitos adversos principais, a saber, alterações na densidade mineral óssea e na função renal; no entanto, a ligação entre idade, exposição ao tenofovir e taxa de declínio na densidade mineral óssea e na função renal não foi totalmente elucidada. Os objetivos do presente estudo são caracterizar e comparar a farmacocinética do TFV em adultos mais velhos infectados pelo HIV versus adultos mais jovens infectados pelo HIV e avaliar as alterações na densidade mineral óssea e na função renal (usando iohexol) durante um período de aproximadamente um ano nessas duas coortes. O estudo também incluirá medidas de composição corporal (usando absorciometria de raios X de dupla energia, DXA) e estado funcional (fragilidade) e avaliará as relações entre esses fatores e a farmacologia do TFV em coortes infectadas pelo HIV mais jovens e mais velhas.