Klorzoksazon i hofte- og kneartroplastikk (chlorzoxazon)

Innledning og begrunnelse Bakgrunn Moderne behandling av smerte etter kirurgi basert på multimodal smertestillende strategi hvor smertesystemet ulike angrepspunkter rammet med ulike typer smertestillende midler. Dette forsøker også å redusere forbruket av opioider forbundet med hyppige bivirkninger som kvalme, oppkast, forstoppelse, vannlatingsproblemer, værstrekkproblemer og sløvhet.

Men til tross for intens forskning de siste tiårene, er smerte etter artroplastisk kirurgi i hofte (total hofteprotese (THA)) eller kne (total kneprotese (TKA)) fortsatt et betydelig klinisk problem. Det er en gjeldende klinisk antagelse at pasienter med smerter i hofte- eller kneregionen umiddelbart etter TKA eller THA har anspente muskler, noe som forsterker smerteatferd. Mekanismen for slik muskelspenning er ikke fullt ut forstått.

I mange år har etterforskerne vært på danske ortopediske avdelinger og behandlet disse pasientene med postoperative smerter etter større leddproteseoperasjoner med muskelavslappende stoffet klorzoksazon. På noen seksjoner inkludert i standard klorzoksazon-resepter for smerter etter hofte- og kneprotese.

klorzoksazon har i mange år vært markedsført for behandling av smerter i skjelettmuskulatur ved hemming av mono- og polysynaptiske reflekser i CNS. Den muskelavslappende effekten er mediert av hemmende effekter på spinale polysynaptiske reflekser. I placebodesignede kliniske studier av klorzoksazons gunstige effekt på heterogene grupper av pasienter med spastisitet, motorneuronsyndromer, samt muskelsmerter og spasmer av perifere muskel- og skjelettsykdommer har ikke vært i stand til å demonstrere noen signifikant smertestillende effekt; klorzoksazon har heller ikke klart å vise smertestillende effekt ved behandling av ryggsmerter. Det er bemerkelsesverdig at til tross for den utbredte bruken av klorzoksazon ikke kan finnes bare én studie av klorzoksazon brukt som adjuvant smertelindrende behandling etter hofte- eller knekirurgi (eller annen ortopedisk behandling). Dagens kliniske praksis er derfor laget på rent empirisk grunnlag. Effekten må anses som usikker, men kan i noen tilfeller være indisert, oftest som et tillegg til annen terapi, for eksempel smertestillende, betennelsesdempende midler, fysioterapi eller til og med trening. I slike tilfeller anses klorzoksazon som et alternativ til benzodiazepiner. Det er derfor behov for en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som evaluerer den potensielle analgetiske effekten av klorzoksazon. I denne intervensjonsstudien er den valgte dosen av klorzoksazon satt til basert på anbefalingen fra Danish Medicines Information A/S 7 (http://pro.medicin.dk/Medicine) / Preparater / 638) og Takeda Pharma A/S. Sistnevnte produserer klorzoksazon. Anbefalingen er basert på vår nåværende kunnskap om klorzoksazoners farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper. klorzoksazon gitt i denne studien som tablett klorzoksazon, 250 mg, 3 ganger daglig de første syv postoperative dagene. Bivirkninger av klorzoksazon er velkjente. De er relativt få, for det meste milde og forbigående. De hyppigste bivirkningene knyttet til klorzoksazon, tretthet og svimmelhet (ca. 1-10 % av pasientene) Bivirkningene er til en viss grad overlappende med bivirkningene som er relatert til den perioperative opioidbehandlingen. Det er derfor mulig at frekvensen av bivirkninger totalt sett reduseres hvis klorzoksazon viser seg å være smertestillende (og opioidsparende). Pasientene vil være innlagt i minimum to netter etter operasjonen og dermed være tett observert i perioden hvor risikoen for bivirkninger er størst. Samtidig gjennomgår alle pasienter standardisert bivirkningsregistrering. Hvis, mot forventning, uventede eller uakseptable bivirkninger vil medisinering umiddelbart bli avbrutt. Studien involverer en gruppe pasienter (THA og TKA), som er et viktig klinisk smerteproblem. Alle disse pasientene får en godt gjennomført og evidensbasert behandling. Dermed er anestesi, analgesi og kirurgisk prosedyre standardisert for alle pasienter som får samtidige konsekvenser vanlige prinsipper for tidlig mobilisering 8; 9. Den planlagte randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte designen der alle pasienter mottar de samme og standardiserte intervensjonene, som muliggjør best mulig evaluering av modalitet under studieintervensjon med klorzoksazon vs. placebo). Nivået av smerte etter operasjon som primært endepunkt, registrert ved hjelp av et godt testet og validert verktøy (visuell analog skala (VAS)) 48 timer etter operasjon. Den nåværende studien vil kunne bidra til en avklaring av den postoperative smertestillende effekten av klorzoksazon umiddelbart etter THA og TKA. Som sekundære endepunkter bestemmes pasientens funksjonsnivå Oxford Hip/Knee Score 7 dager etter operasjonen. Videre bestemmes en rekke tertiære parametere knyttet til smerte, funksjon og bivirkningsprofil som vist i tabell 1. Bevis på dette området vil være til umiddelbar nytte for pasienter som opereres med THA og TKA - og kanskje for andre kirurgiske pasienter.